Les scientifiques montrent comment la protéine Ikaros orchestre le reste fin pour régler l'auto-immunité

Le système immunitaire se fonde sur des cellules de B et leur capacité de préparer des anticorps contre extrêmement une large gamme d'agents pathogènes. Cette réactivité grande porte un certain risque, comme les cellules de B peuvent également se retourner contre le tissu sain - une auto-immunité appelée de phénomène. Les scientifiques du laboratoire de Meinrad Busslinger maintenant rapporté dans le tourillon « immunologie de nature » comment la protéine Ikaros orchestre le reste fin entre la cellule de B amortissant et activation - et règle de ce fait l'auto-immunité.

Les scientifiques montrent comment la protéine Ikaros orchestre le reste fin pour régler l
La perte d'Ikaros en cellules de B entraîne l'inflammation dans la rate : Immunofluorescence des parties de rate de 10 souris d'une semaine : Partie de rate des souris avec Ikaros-suffisant (Ikzf1B+, Commission gauche) et - Commission de cellules de B (Ikzf1B-, droit) déficiente. Des parties ont été souillées avec (rouge), anit-CD90 (bleu), et anti-CD169/MOMA-1 des anticorps anti-IgM (vert), anti-IgD (pourprés). En présence du facteur Ikaros (Commission gauche) de transcription, l'endroit blanc dispensé de pulpe est structuré dans la zone à cellule T (les cellules de T de CD90+ (bleues)) et follicules de cellules de B (cellules de B folliculaires d'IgM+IgD+ (vert et rouge)), qui sont encadrés par une sonnerie des magrophages metallophilic (anti-CD169+/MOMA-1 (pourprés)) et cellules de B marginales de zone (IgM+ (vert)). Cellule de plasma (IgMhi cytoplasmique (vert)) sont peu abondamment vus dans la zone de cellules de B de t, ainsi que groupés en dehors de l'endroit blanc de pulpe dans la pulpe rouge. En rates avec les cellules de B Ikaros-déficientes (Commission droite), la zone à cellule T est augmentée et pas clair séparée de la zone de cellules de B, alors que les follicules de cellules de B semblent déchirés en lambeaux et désorganisés. La zone marginale est interrompue et les cellules de B marginales de zone sont grand réduites. La zone à cellule T et la zone interfollicular est enrichie avec la souillure ectopique d'IgM et les cellules de B intelligentes d'IgM+, qui pourraient réfléchir des complexes immuns et des plasmablasts de transitoire, respectivement. (Crédit : PIM).

Les cellules de B sont des globules blancs qui produisent des anticorps contre un numéro presque illimité des agents pathogènes, une capacité qui est indispensable pour n'importe quel organisme plus élevé. Cependant, déterminer un divers répertoire de la reconnaissance d'agent pathogène vient à un prix, car quelques cellules de B iront inévitablement sauvages et spire contre le propre tissu sain de l'organisme.

De telles cellules de B autoreactive doivent être amorties et sont maintenues dans le groupe de cellules de B pour des urgences, telles que les graves infections, pour lesquelles aucune cellule de B de détail ne peut être trouvée dans le gisement actif de cellules de B. Les scientifiques du laboratoire de directeur adjoint Meinrad Busslinger PIM ont vérifié les deux mécanismes antagoniques qui amortissent ou réveillent les cellules de B autoreactive. Les deux mécanismes sont réglés par la protéine Ikaros, réglant de ce fait l'auto-immunité - comme maintenant rapportés en immunologie de nature de tourillon.

Remarquablement, le point de départ du projet n'était pas auto-immunité, mais un intérêt dans la façon dont le facteur Ikaros de transcription peut influencer la différenciation cellulaire de B.

Les facteurs de transcription sont des protéines qui grippent aux parties spécifiques de l'ADN pour activer ou réprimer certains gènes. « Quand vous êtes intéressé par la façon dont un facteur de transcription fonctionne, vous commencez normalement par regarder ce qu'il fait tôt ou tard dans le développement de cellules de B, et vous pouvez faire ainsi en inactivant sélecteur le facteur », dit Meinrad Busslinger en expliquant l'approche choisie.

Faute d'Ikaros en cellules de B matures des souris, les scientifiques ont observé un niveau élevé d'auto-immunité. Ceci les a incités à se tourner vers les deux mécanismes qui commutent des cellules de B en marche et en arrêt : « Anergie » de la cellule de B le récepteur que d'antigène (BCR) est un mécanisme de tolérance qui rend les cellules de B autoreactive peu sensibles aux auto-antigènes, et « récepteur comme un péage (TLR) » signalant réveille des cellules de B.

« Nous pourrions prouver que faute d'Ikaros, l'anergie de BCR diminue, TLR signalant des augmentations, et les cellules de B deviennent mener hyperactif à l'auto-immunité systémique chez les animaux », dit Tanja Schwickert, le premier auteur de l'étude, qui prolongé pour vérifier comment Ikaros règle particulièrement les deux mécanismes entraînant ces défectuosités de signalisation. Les résultats ont supporté la conclusion principale de l'étude : « Ikaros agit en tant que gardien qui évite l'auto-immunité. »

Le projet de recherche lancé par le développement d'un modèle de souris pour étudier le fonctionnement d'Ikaros en cellules de B matures en 2012.

En ce point, personne ne pourrait avoir estimé que nous recenserons Ikaros comme régulateur principal d'auto-immunité »

Meinrad Busslinger, le directeur adjoint PIM

Il considère comme étant maintenant l'établissement de cette tige un cas de hasard heureux : « C'est comment des travaux de recherche fondamentale - vous posez une question principale, et vous établissez des mécanismes avec des implications inattendues, mais très d'une grande portée pour toutes sortes de phénomènes ». Dans ce cas, on a découvert deux mécanismes par lesquels une protéine unique est suffisante pour régler l'auto-immunité.

Chez l'homme, des mutations d'Ikaros ont été recensées comme facteur de risque pour le lupus érythémateux disséminé (SLE), une maladie auto-immune qui ne peut pas être guérie et ne diminue pas rigoureusement l'espérance de vie des patients affectés. La présente étude aidera à introduire cette condition dans le contexte d'un mécanisme fondamental qui pourrait être impliqué dans le rétablissement de la maladie auto-immune.

Source:
Journal reference:

Schwickert, T.A., et al. (2019) Ikaros prevents autoimmunity by controlling anergy and Toll-like receptor signaling in B cells. Nature Immunology. doi.org/10.1038/s41590-019-0490-2.