Os cientistas mostram como a proteína Ikaros orquestra o balanço fino para controlar a auto-imunidade

O sistema imunitário confia em pilhas de B e em sua capacidade fazer anticorpos contra uma escala extremamente larga dos micróbios patogénicos. Esta compreensibilidade larga carrega algum risco, porque as pilhas de B podem igualmente girar contra o tecido saudável - um fenômeno chamado auto-imunidade. Os cientistas do laboratório de Meinrad Busslinger relataram agora no jornal da “imunologia natureza” como a proteína Ikaros orquestra o balanço fino entre a pilha de B que silencia e activação - e controlam desse modo a auto-imunidade.

Os cientistas mostram como a proteína Ikaros orquestra o balanço fino para controlar a auto-imunidade
A perda de Ikaros em pilhas de B causa a inflamação no baço: Imunofluorescência de secções do baço de 10 ratos semanas de idade: Secção do baço dos ratos com Ikaros-suficiente (Ikzf1B+, painel esquerdo) e - painel deficiente das pilhas de B (Ikzf1B-, direito). As secções foram manchadas com anti-IgM (verde), o anti-IgD (vermelho), os anticorpos anit-CD90 (azul), e anti-CD169/MOMA-1 (roxos). Na presença do factor Ikaros da transcrição (painel esquerdo), a área branca organizada da polpa é estruturada na zona de célula T (as pilhas de T de CD90+ (azuis)) e folículo da pilha de B (pilhas de B foliculares de IgM+IgD+ (verde e vermelho)), que são moldadas por um anel dos magrophages metallophilic (anti-CD169+/MOMA-1 (roxos)) e pilhas de B marginais da zona (IgM+ (verde)). Pilha de plasma (IgMhi citoplasmática (verde)) são vistos escassa na zona da pilha de B do t, assim como aglomerados fora da área branca da polpa na polpa vermelha. Nos baços com pilhas de B Ikaros-deficientes (painel direito), a zona de célula T está expandida e separada não claramente da zona da pilha de B, quando os folículo da pilha de B parecerem esfarrapados e desorganizados. A zona marginal é interrompida e as pilhas de B marginais da zona são reduzidas extremamente. A zona de célula T e a zona interfollicular são enriquecidas com mancha ectópica de IgM e pilhas de B brilhantes de IgM+, que poderiam reflectir complexos imunes e plasmablasts transientes, respectivamente. (Crédito: TRAVESSO).

As pilhas de B são os glóbulos brancos que geram anticorpos contra um número quase ilimitado de micróbios patogénicos, uma capacidade que seja vital para todo o organismo mais alto. Contudo, estabelecer um repertório diverso do reconhecimento do micróbio patogénico vem a preço, porque algumas pilhas de B irã0 inevitàvel selvagens e volta contra próprio tecido saudável do organismo.

Tais pilhas de B autoreactive precisam de ser silenciadas e são mantidas dentro da associação de pilhas de B para emergências, tais como as infecções sérias, para que nenhuma pilha de B específica pode ser encontrada na associação activa da pilha de B. Os cientistas do laboratório do director-adjunto Meinrad Busslinger do TRAVESSO investigaram os dois mecanismos antagónicos que silenciam ou despertam pilhas de B autoreactive. Ambos os mecanismos são controlados pela proteína Ikaros, controlando desse modo a auto-imunidade - como relatado agora na imunologia da natureza do jornal.

Notàvel, o ponto de partida do projecto era não auto-imunidade, mas um interesse em como o factor Ikaros da transcrição pode influenciar a diferenciação de pilha de B.

Os factores da transcrição são as proteínas que ligam às partes específicas do ADN para activar ou reprimir determinados genes. “Quando você está interessado em como um factor da transcrição trabalha, você começa normalmente olhando o que faz cedo ou tarde na revelação da pilha de B, e você pode fazer assim selectivamente neutralizando o factor”, diz Meinrad Busslinger em explicar a aproximação escolhida.

Na ausência de Ikaros em pilhas de B maduras dos ratos, os cientistas observaram um alto nível da auto-imunidade. Isto fê-los girar para os dois mecanismos que desligam pilhas de B sobre e: O “Anergy” do receptor do antígeno da pilha de B (BCR) é um mecanismo da tolerância que faça pilhas de B autoreactive insensíveis aos auto-antígenos, e “Pedágio-como o receptor (TLR)” que sinaliza desperta pilhas de B.

“Nós poderíamos mostrar que na ausência de Ikaros, o anergy de BCR diminui, TLR que sinaliza aumentos, e as pilhas de B transformam-se condução hiperativo à auto-imunidade sistemática nos animais”, dizem Tanja Schwickert, primeiro autor do estudo, que continuou a investigar como Ikaros controla especificamente os dois mecanismos que causam estes defeitos de sinalização. Os resultados apoiaram a conclusão principal do estudo: “Ikaros actua como um guardião que impeça a auto-imunidade.”

O projecto de investigação começado com a revelação de um modelo do rato estudar a função de Ikaros em pilhas de B maduras em 2012.

Neste momento, ninguém poderia ter supor que nós identificaremos Ikaros como um regulador fundamental da auto-imunidade”

Meinrad Busslinger, director-adjunto do TRAVESSO

Considera agora o estabelecimento desta relação ser um exemplo do serendipity: “Isto é como trabalhos de investigação básica - você faz uma pergunta fundamental, e você da certo mecanismos com implicações inesperadas, mas muito de grande envergadura para todos os tipos de fenômenos”. Neste caso, dois mecanismos foram descobertos através de que uma única proteína é suficiente para controlar a auto-imunidade.

Nos seres humanos, as mutações de Ikaros foram identificadas como um factor de risco para erythematosus de lúpus sistemático (SLE), uma doença auto-imune que não pudesse ser curada e não encurtasse dràstica a esperança de vida de pacientes afetados. O estudo actual ajudará a trazer esta circunstância no contexto de um mecanismo básico que poderia ser envolvido na geração de doença auto-imune.

Source:
Journal reference:

Schwickert, T.A., et al. (2019) Ikaros prevents autoimmunity by controlling anergy and Toll-like receptor signaling in B cells. Nature Immunology. doi.org/10.1038/s41590-019-0490-2.