Los científicos muestran cómo la proteína Ikaros orquestra el equilibrio fino para controlar autoinmunidad

El sistema inmune confía en las células de B y su capacidad de hacer los anticuerpos contra un alcance extremadamente amplio de patógeno. Esta correspondencia amplia soporta un cierto riesgo, pues las células de B pueden también girar contra el tejido sano - un fenómeno llamado autoinmunidad. Los científicos del laboratorio de Meinrad Busslinger ahora denunciaron en el gorrón “inmunología de la naturaleza” cómo la proteína Ikaros orquestra el equilibrio fino entre el linfocito B que impone silencio y activación - y de tal modo controlan autoinmunidad.

Los científicos muestran cómo la proteína Ikaros orquestra el equilibrio fino para controlar autoinmunidad
La baja de Ikaros en células de B causa la inflamación en el bazo: Inmunofluorescencia de las secciones del bazo a partir de 10 ratones de una semana: Sección del bazo de ratones con Ikaros-suficiente (Ikzf1B+, panel izquierdo) y - panel deficiente de las células de B (Ikzf1B-, derecho). Las secciones fueron manchadas con anti-IgM (verde), anti-IgD (rojo), los anticuerpos (púrpuras) anit-CD90 (azul), y anti-CD169/MOMA-1. En presencia del factor Ikaros (panel izquierdo) de la transcripción, el área blanca ordenada de la pulpa se estructura en la zona del linfocito T (las células de T de CD90+ (azules)) y folículos del linfocito B (células de B foliculares de IgM+IgD+ (verde y rojo)), que son enmarcadas por un anillo de los magrophages metallophilic (anti-CD169+/MOMA-1 (púrpuras)) y células de B marginales de la zona (IgM+ (verde)). Célula de plasma (IgMhi citoplásmico (verde)) se ven escaso en la zona del linfocito B del t, así como se agrupan fuera del área blanca de la pulpa en la pulpa roja. En bazos con las células de B Ikaros-deficientes (panel derecho), la zona del linfocito T se despliega y se separa no no sin obstrucción de la zona del linfocito B, mientras que los folículos del linfocito B aparecen hechos andrajos y desorganizados. Se interrumpe la zona marginal y las células de B marginales de la zona se reducen grandemente. La zona del linfocito T y la zona interfollicular se enriquece con la coloración ectópica de IgM y las células de B brillantes de IgM+, que podrían reflejar complejos inmunes y plasmablasts transitorios, respectivamente. (Haber: IMP).

Las células de B son los glóbulos blancos que generan los anticuerpos contra un número casi ilimitado de patógeno, una capacidad que sea vital para cualquier organismo más alto. Sin embargo, el establecimiento de un repertorio diverso del reconocimiento el patógeno viene en un precio, pues algunas células de B irán inevitable salvajes y giro contra el propio tejido sano del organismo.

Tales células de B autoreactive necesitan ser impuestas silencio y se guardan dentro del centro común de las células de B para las emergencias, tales como infecciones serias, para las cuales ningún linfocito B específico se puede encontrar en el centro común activo del linfocito B. Los científicos del laboratorio del vicedirector Meinrad Busslinger del IMP han investigado los dos mecanismos antagónicos que imponen silencio o despiertan a las células de B autoreactive. Ambos mecanismos son controlados por la proteína Ikaros, de tal modo controlando autoinmunidad - según lo ahora denunciado en la inmunología de la naturaleza del gorrón.

Notable, el punto de partida del proyecto era no autoinmunidad, sino un interés en cómo el factor Ikaros de la transcripción puede influenciar la diferenciación del linfocito B.

Los factores de la transcripción son las proteínas que atan a las partes específicas de la DNA para activar o para reprimir ciertos genes. “Cuando usted está interesado en cómo un factor de la transcripción trabaja, usted comienza normalmente observando qué hace temprano o tarde en el revelado del linfocito B, y usted puede hacer tan selectivamente desactivando el factor”, dice Meinrad Busslinger en la explicación de la aproximación elegida.

En ausencia de Ikaros en células de B maduras de ratones, los científicos observaron un alto nivel de autoinmunidad. Esto hizo que giran a los dos mecanismos que cambian las células de B por intervalos: El “Anergy” del receptor del antígeno del linfocito B (BCR) es un mecanismo de la tolerancia que hace las células de B autoreactive insensibles a los uno mismo-antígenos, y “Peaje-como el receptor (TLR)” que hace señales despierta las células de B.

“Podríamos mostrar que en ausencia de Ikaros, el anergy de BCR disminuye, TLR que hace señales aumentos, y las células de B se convierten en el llevar hiperactivo a la autoinmunidad sistémica en los animales”, dicen a Tania Schwickert, primer autor del estudio, que continuó investigar cómo Ikaros controla específicamente los dos mecanismos que causan estos defectos de transmisión de señales. Los resultados soportaron la conclusión principal del estudio: “Ikaros actúa como guarda que prevenga autoinmunidad.”

El proyecto de investigación comenzado con el revelado de un modelo del ratón para estudiar la función de Ikaros en células de B maduras en 2012.

A este punto, nadie habría podido conjeturar que determinaremos Ikaros como regulador fundamental de la autoinmunidad”

Meinrad Busslinger, vicedirector del IMP

Él ahora considera los efectivoses de este eslabón ser un caso de la serendipia: “Éste es cómo los trabajos de investigación básica - usted hace una pregunta fundamental, y usted resuelve mecanismos con las implicaciones inesperadas, pero muy de gran envergadura para toda clase de fenómenos”. En este caso, dos mecanismos fueron descubiertos a través de los cuales una única proteína es suficiente controlar autoinmunidad.

En seres humanos, las mutaciones de Ikaros se han determinado como factor de riesgo para eritematoso de lupus sistémico (SLE), una enfermedad autoinmune que no se puede curar y no acorta drástico la esperanza de vida de pacientes afectados. El actual estudio ayudará a traer esta condición en contexto de un mecanismo básico que se podría implicar en la generación de enfermedad autoinmune.

Source:
Journal reference:

Schwickert, T.A., et al. (2019) Ikaros prevents autoimmunity by controlling anergy and Toll-like receptor signaling in B cells. Nature Immunology. doi.org/10.1038/s41590-019-0490-2.