Les différences au niveau unicellulaire peuvent prévoir des réactions au traitement d'inhibiteur de BRAF

Les patients présentant le mélanome avancé ont pu vivre plus longtemps à cause de plusieurs options visées neuf reconnues de demande de règlement, y compris des inhibiteurs de BRAF et de MEK. Cependant, les patients auront souvent différentes réactions à la même demande de règlement due à la variabilité génétique. Le mélanome varie du patient au patient, mais la variabilité génétique est également répandue parmi les cellules différentes d'une tumeur unique. Dans une étude neuve publiée en EBioMedicine, les chercheurs avec Donald A. Adam Melanoma du centre de lutte contre le cancer de Moffitt et le centre d'excellence de cancer de la peau indiquent que les différences au niveau unicellulaire peuvent prévoir des réactions pour parafer le traitement d'inhibiteur de BRAF, et qu'accroître ces différences peut améliorer des résultats patients.

Environ la moitié de tous les patients de mélanome ont des mutations dans le gène de BRAF qui introduisent l'accroissement de cancer. Des médicaments qui visent BRAF et la protéine en aval MEK de signalisation ont sensiblement amélioré des résultats patients, mais des patients présentant le mélanome avancé sont rarement guéris avec des ces médicaments et plus éventuellement développeront la résistance au médicament et rechuteront. Cependant, quelques patients présentant le mélanome BRAF-muté peuvent avec succès se retraiter avec des inhibiteurs de BRAF ou de MEK. Les chercheurs de Moffitt ont voulu déterminer comment les différences entre les cellules d'une tumeur unique aboutissent à améliorer des réactions aux inhibiteurs de BRAF/MEK dans certains patients.

L'équipe de recherche a évalué la variabilité des cellules de mélanome et de leurs réactions à la demande de règlement d'inhibiteur de BRAF en analysant les configurations d'expression d'ARN dans les cellules des lignées cellulaires de mélanome et des échantillons patients. Ils ont découvert que les cellules de mélanome peuvent demeurer à moins de quatre conditions différentes avec les configurations distinctes de l'expression du gène. Leur analyse a prévu ce qui suit :

  • Condition 1 : Cellules qui se sont divisées plus fréquemment et étaient plus sensibles aux inhibiteurs de BRAF
  • Condition 2 : Cellules qui étaient moins prolifératives avec un de plus haut niveau de la signalisation de MAPK
  • Condition 3 : Les cellules enrichies pour l'expression des gènes EGFR, c-JUIN et Axl et étaient plus résistantes aux inhibiteurs de BRAF
  • Condition 4 : Cellules subissant la mort cellulaire

Les chercheurs ont trouvé que cela la mise à jour d'une population des cellules dans la condition sensible 1 de médicament était critique à la sensibilité de mise à jour de médicament. Les lignées cellulaires qui ont manqué d'une population des cellules dans la condition 1 étaient plus résistantes à la demande de règlement d'inhibiteur de BRAF et ne pourraient pas avec succès rechallenged avec un inhibiteur de BRAF.

Ces observations, avec des principes évolutionnaires, ont été employées pour produire un modèle mathématique pour prouver qu'il est possible de mettre à jour les populations cellulaires médicament-sensibles dans la condition 1 à l'aide d'un programme de dosage adaptatif. Normalement, des patients de mélanome sont soignés avec un programme de dosage continu avec l'intention de détruire beaucoup de cellules cancéreuses aussi rapidement que possible. Cette approche de dosage continue mène souvent au développement des populations résistant à la drogue de cellule tumorale. Pendant un programme de dosage adaptatif, la décision à retenir ou le traitement médicamenteux d'initié est basée sur la croissance tumorale prévue et les différents facteurs.

Notre objectif était de réaliser le rétrécissement initial de tumeur et puis de mettre à jour les cellules sensibles dans la tumeur, évitant l'extension excessive des conditions cellulaires plus résistantes.

Inna Smalley, Ph.D., un membre du service de Moffitt de la biologie de tumeur

Les chercheurs ont validé leur modèle mathématique dans des expériences de souris en prouvant que les programmes de dosage adaptatifs ont eu comme conséquence des réactions antitumorales plus intenses comparées aux programmes de dosage continus normaux. Ils espèrent que leurs études dans les lignées cellulaires et les modèles de souris mèneront aux approches améliorées de demande de règlement pour des patients.

« Nos découvertes autres fournissent l'épreuve-de-concept que la résistance peut être retardée par l'ordonnancement adaptatif des médicaments approuvés par le FDA existants, avec les avantages de l'exposition aux médicaments réduite et de la toxicité au patient, » ont dit Smalley.

L'équipe de recherche évaluera la faisabilité de cette approche adaptative de demande de règlement dans un test clinique de la phase 1 des inhibiteurs de BRAF-MEK dans les patients avancés de mélanome chez Moffitt.

Source:
Journal reference:

Smalley, I. et al. (2019) Leveraging transcriptional dynamics to improve BRAF inhibitor responses in melanoma. EBioMedicine. doi.org/10.1016/j.ebiom.2019.09.023