Le differenze al livello unicellulare possono predire le risposte alla terapia dell'inibitore di BRAF

I pazienti con il melanoma avanzato hanno potuti vivere più lungamente a causa di parecchie opzioni mirate a recentemente approvate del trattamento, compreso gli inibitori di MEK e di BRAF. Tuttavia, i pazienti avranno spesso risposte differenti allo stesso trattamento dovuto la variabilità genetica. Il melanoma varia dal paziente al paziente, ma la variabilità genetica è egualmente prevalente fra le celle diverse da un singolo tumore. In un nuovo studio ha pubblicato in EBioMedicine, i ricercatori con Donald A. Adam Melanoma del centro del Cancro di Moffitt ed il centro di eccellenza del Cancro di interfaccia rivelano che le differenze al livello unicellulare possono predire le risposte per siglare la terapia dell'inibitore di BRAF e che fare leva queste differenze può migliorare i risultati pazienti.

Approssimativamente la metà di tutti i pazienti del melanoma ha mutazioni nel gene di BRAF che promuovono la crescita del cancro. Le droghe che mirano a BRAF e la proteina a valle MEK di segnalazione ha migliorato significativamente i risultati pazienti, ma i pazienti con il melanoma avanzato sono raramente essiccati con queste droghe e la maggior parte finalmente svilupperanno la farmacoresistenza e la ricaduta. Tuttavia, alcuni pazienti con il melanoma BRAF-mutato possono essere ritirati con successo con gli inibitori di MEK o di BRAF. I ricercatori di Moffitt hanno voluto determinare come le differenze fra le celle di singolo tumore piombo per migliorare le risposte agli inibitori di BRAF/MEK in pazienti sicuri.

Il gruppo di ricerca ha valutato la variabilità delle celle del melanoma e delle loro risposte al trattamento dell'inibitore di BRAF analizzando i reticoli di espressione del RNA in unicellulari dalle linee cellulari del melanoma e dai campioni pazienti. Hanno scoperto che le celle del melanoma possono risiedere all'interno di quattro stati differenti con i reticoli distinti di espressione genica. La loro analisi ha predetto quanto segue:

  • Stato 1: Celle che si sono divise più frequentemente ed erano più sensibili agli inibitori di BRAF
  • Stato 2: Celle che erano meno proliferative con un di più alto livello della segnalazione di MAPK
  • Stato 3: Le celle arricchite per l'espressione dei geni EGFR, c-GIUGNO e Axl ed erano più resistenti agli inibitori di BRAF
  • Stato 4: Celle che subiscono morte delle cellule

I ricercatori hanno trovato che quello mantenere una popolazione delle celle all'interno dello stato sensibile 1 della droga era critico alla sensibilità di mantenimento della droga. Le linee cellulari che mancavano di una popolazione delle celle all'interno dello stato 1 erano più resistenti al trattamento dell'inibitore di BRAF e non potrebbero essere rechallenged con successo con un inibitore di BRAF.

Queste osservazioni, con i principi evolutivi, sono state usate per creare un modello matematico per indicare che è possibile mantenere alle le popolazioni droga sensibili delle cellule nello stato 1 usando un programma di dosaggio adattabile. Normalmente, i pazienti del melanoma sono curati con un programma di dosaggio continuo con il proposito dell'uccisione delle molte cellule tumorali il più rapidamente possibile. Questo approccio di dosaggio continuo piombo spesso allo sviluppo delle popolazioni resistenti alla droga delle cellule del tumore. Durante il programma di dosaggio adattabile, la decisione da tenere o il trattamento della droga dell'iniziato è basata sulla crescita preveduta del tumore e sui diversi fattori.

Il nostro scopo era di raggiungere il restringimento iniziale del tumore e poi di mantenere le celle sensibili all'interno del tumore, impedente l'espansione incontrollata degli stati cellulari più resistenti.

Inna Smalley, Ph.D., un membro del dipartimento di Moffitt di biologia del tumore

I ricercatori hanno convalidato il loro modello matematico negli esperimenti del mouse indicando che i programmi di dosaggio adattabili hanno provocato le più forti risposte antitumorali confrontate ai programmi di dosaggio continui standard. Sperano che i loro studi nelle linee cellulari e nei modelli del mouse piombo agli approcci migliori del trattamento per i pazienti.

“I nostri risultati ulteriori forniscono il proof of concept che la resistenza può essere ritardata con la programmazione adattabile delle droghe approvate dalla FDA esistenti, con i vantaggi di esposizione e di tossicità diminuite della droga al paziente,„ hanno detto Smalley.

Il gruppo di ricerca valuterà la possibilità di questo approccio adattabile del trattamento in un test clinico di fase 1 degli inibitori di BRAF-MEK nei pazienti avanzati del melanoma a Moffitt.

Source:
Journal reference:

Smalley, I. et al. (2019) Leveraging transcriptional dynamics to improve BRAF inhibitor responses in melanoma. EBioMedicine. doi.org/10.1016/j.ebiom.2019.09.023