As diferenças a nível da único-pilha podem prever respostas à terapia do inibidor de BRAF

Os pacientes com melanoma avançada puderam viver mais por muito tempo devido a diversas opções visadas recentemente aprovadas do tratamento, incluindo inibidores de BRAF e de MEK. Contudo, os pacientes terão frequentemente respostas diferentes ao mesmo tratamento devido à variabilidade genética. A melanoma varia do paciente ao paciente, mas a variabilidade genética é igualmente predominante entre pilhas diferentes de um único tumor. Em um estudo novo publicou em EBioMedicine, os pesquisadores com o Donald A. Adam Melanoma do centro do cancro de Moffitt e o centro de cancro de pele de excelência revelam que as diferenças a nível da único-pilha podem prever respostas para rubricar a terapia do inibidor de BRAF, e que leveraging estas diferenças pode melhorar resultados pacientes.

Aproximadamente a metade de todos os pacientes da melanoma tem as mutações no gene de BRAF que promovem o crescimento do cancro. As drogas que visam BRAF e a proteína a jusante MEK da sinalização melhorou significativamente resultados pacientes, mas os pacientes com melanoma avançada raramente são curados com estas drogas e mais eventualmente desenvolverão a resistência de droga e terão uma recaída. Contudo, alguns pacientes com melanoma BRAF-transformada podem com sucesso ser recuados com os inibidores de BRAF ou de MEK. Os pesquisadores de Moffitt quiseram determinar como as diferenças entre pilhas de um único tumor conduzem para melhorar respostas aos inibidores de BRAF/MEK em determinados pacientes.

A equipa de investigação avaliou a variabilidade de pilhas da melanoma e de suas respostas ao tratamento do inibidor de BRAF analisando os testes padrões da expressão do RNA em únicas pilhas das linha celular da melanoma e das amostras pacientes. Descobriram que as pilhas da melanoma podem residir dentro de quatro estados diferentes com os testes padrões distintos da expressão genética. Sua análise previu o seguinte:

  • Estado 1: Pilhas que se dividiram mais freqüentemente e se foram mais sensíveis aos inibidores de BRAF
  • Estado 2: Pilhas que eram menos proliferative com um de mais alto nível da sinalização de MAPK
  • Estado 3: As pilhas enriquecidas para a expressão dos genes EGFR, c-JUNHO e Axl e eram mais resistentes aos inibidores de BRAF
  • Estado 4: Pilhas que submetem-se à morte celular

Os pesquisadores encontraram que isso manter uma população das pilhas dentro do estado sensível 1 da droga era crítica à sensibilidade de manutenção da droga. As linha celular que faltaram uma população das pilhas dentro do estado 1 eram mais resistentes ao tratamento do inibidor de BRAF e não podiam com sucesso ser rechallenged com um inibidor de BRAF.

Estas observações, junto com princípios evolucionários, foraas para criado um modelo matemático para mostrar que é possível manter populações droga-sensíveis da pilha no estado 1 usando uma programação de dose adaptável. Normalmente, os pacientes da melanoma são tratados com uma programação de dose contínua com a intenção de matar muitas células cancerosas o mais rapidamente possível. Esta aproximação de dose contínua conduz frequentemente à revelação de populações resistentes aos medicamentos da pilha do tumor. Durante uma programação de dose adaptável, a decisão a guardarar ou o tratamento da droga do novato são baseados no crescimento previsto do tumor e em factores individuais.

Nosso objetivo era conseguir o encolhimento inicial do tumor e manter então pilhas sensíveis dentro do tumor, impedindo a expansão descontrolada dos estados celulares mais resistentes.

Inna Smalley, Ph.D., um membro do departamento de Moffitt da biologia do tumor

Os pesquisadores validaram seu modelo matemático em experiências do rato mostrando que as programações de dose adaptáveis conduziram a umas respostas antitumorosas mais fortes comparadas às programações de dose contínuas padrão. Esperam que seus estudos nas linha celular e nos modelos do rato conduzirão às aproximações melhoradas do tratamento para pacientes.

“Nossos resultados mais adicionais fornecem o prova--conceito que a resistência pode ser atrasada com do programa adaptável de drogas aprovados pelo FDA existentes, com as vantagens da exposição e da toxicidade reduzidas da droga ao paciente,” disseram Smalley.

A equipa de investigação avaliará a possibilidade desta aproximação adaptável do tratamento em um ensaio clínico da fase 1 de inibidores de BRAF-MEK em pacientes avançados da melanoma em Moffitt.

Source:
Journal reference:

Smalley, I. et al. (2019) Leveraging transcriptional dynamics to improve BRAF inhibitor responses in melanoma. EBioMedicine. doi.org/10.1016/j.ebiom.2019.09.023