Las diferencias en el nivel unicelular pueden predecir reacciones a la terapia del inhibidor de BRAF

Los pacientes con el melanoma avanzado han podido vivir más de largo debido a varias opciones apuntadas nuevamente aprobadas del tratamiento, incluyendo los inhibidores de BRAF y del MEK. Sin embargo, los pacientes tendrán a menudo diversas reacciones al mismo tratamiento debido a la variabilidad genética. El melanoma varía de paciente al paciente, pero la variabilidad genética es también frecuente entre diversas células de un único tumor. En un nuevo estudio publicó en EBioMedicine, los investigadores con Donald A. Adán Melanoma del centro del cáncer de Moffitt y el centro de cáncer de piel de la excelencia revelan que las diferencias en el nivel unicelular pueden predecir reacciones para rubricar terapia del inhibidor de BRAF, y que leveraging estas diferencias puede perfeccionar resultados pacientes.

Aproximadamente la mitad de todos los pacientes del melanoma tiene mutaciones en el gen de BRAF que asciendan incremento del cáncer. Curan con estas drogas y desarrollarán más eventual las drogas que apuntan BRAF y la proteína rio abajo MEK de la transmisión de señales ha perfeccionado importante resultados pacientes, solamente a los pacientes con el melanoma avanzado raramente resistencia a los medicamentos y recaída. Sin embargo, algunos pacientes con el melanoma BRAF-transformado pueden ser retirados con éxito con los inhibidores de BRAF o del MEK. Los investigadores de Moffitt quisieron determinar cómo las diferencias entre las células de un único tumor llevan para mejorar reacciones a los inhibidores de BRAF/MEK en ciertos pacientes.

El equipo de investigación fijó la variabilidad de las células del melanoma y de sus reacciones al tratamiento del inhibidor de BRAF analizando las configuraciones de la expresión del ARN en células de variedades de células del melanoma y de muestras pacientes. Descubrieron que las células del melanoma pueden residir dentro de cuatro diversos estados con las configuraciones distintas de la expresión génica. Su análisis predijo el siguiente:

  • Estado 1: Células que dividieron más con frecuencia y eran más sensibles a los inhibidores de BRAF
  • Estado 2: Células que eran menos proliferativas con un de alto nivel de la transmisión de señales de MAPK
  • Estado 3: Las células enriquecidas para la expresión de los genes EGFR, c-JUNIO y Axl y eran más resistentes a los inhibidores de BRAF
  • Estado 4: Células que experimentan muerte celular

Los investigadores encontraron que eso mantener una población de células dentro del estado sensible 1 de la droga era crítico a la sensibilidad de la droga que mantenía. Las variedades de células que faltaron una población de células dentro del estado 1 eran más resistentes al tratamiento del inhibidor de BRAF y no se podrían rechallenged con éxito con un inhibidor de BRAF.

Estas observaciones, junto con principios evolutivos, fueron utilizadas para crear un modelo matemático para mostrar que es posible mantener las poblaciones droga-sensibles de la célula en el estado 1 usando un horario de dosificación adaptante. Normalmente, tratan a los pacientes del melanoma con un horario de dosificación contínuo con la intención de matar a muchas células cancerosas lo más rápidamente posible. Esta aproximación de dosificación contínua lleva a menudo al revelado de las poblaciones drogorresistentes de la célula del tumor. Durante un horario de dosificación adaptante, la decisión a esperar o el tratamiento de la droga del iniciado se basa en incremento previsto del tumor y factores individuales.

Nuestra meta era lograr la contracción inicial del tumor y después mantener las células sensibles dentro del tumor, previniendo la extensión incontrolada de los estados celulares más resistentes.

Inna Smalley, Ph.D., pieza del departamento de Moffitt de la biología del tumor

Los investigadores validaron su modelo matemático en experimentos del ratón mostrando que los horarios de dosificación adaptantes dieron lugar a reacciones antitumores más fuertes comparadas a los horarios de dosificación contínuos estándar. Esperan que sus estudios en variedades de células y modelos del ratón lleven a las aproximaciones perfeccionadas del tratamiento para los pacientes.

“Nuestras conclusión más futuras ofrecen el prueba-de-concepto que la resistencia se puede demorar con la previsión adaptante de drogas aprobadas por la FDA existentes, con las ventajas de la exposición y de la toxicidad reducidas de la droga al paciente,” dijeron a Smalley.

El equipo de investigación fijará la viabilidad de esta aproximación adaptante del tratamiento en una juicio clínica de la fase 1 de los inhibidores de BRAF-MEK en pacientes avanzados del melanoma en Moffitt.

Source:
Journal reference:

Smalley, I. et al. (2019) Leveraging transcriptional dynamics to improve BRAF inhibitor responses in melanoma. EBioMedicine. doi.org/10.1016/j.ebiom.2019.09.023