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Lo studio rivela il collegamento fra le alterazioni nell'impionbatura del RNA ed il morbo di Alzheimer

Uno studio di collaborazione pubblicato oggi nei rapporti delle cellule del giornale fornisce la prova per una nuova causa molecolare per il neurodegeneration nel morbo di Alzheimer. Lo studio, piombo dai ricercatori all'istituto universitario di Baylor di medicina e di gennaio ed all'istituto di ricerca neurologico di Dan Duncan all'ospedale pediatrico del Texas, integra i dati dai campioni necroscopici del cervello umano e dalle mosche di frutta per rivelare un collegamento meccanicistico novello fra le alterazioni nell'impionbatura del RNA e il neurodegeneration tau-mediato nel morbo di Alzheimer.

“Le celle espletano le loro funzioni producendo le proteine specifiche codificate nei loro geni. per produrre le proteine, i geni codificati nel DNA in primo luogo sono trascritti nelle molecole del RNA, che successivamente sono tradotte in proteine,„ hanno detto il Dott. corrispondente Joshua Shulman, professore associato dell'autore di neurologia, neuroscienza e la genetica molecolare ed umana a Baylor e ricercatore a gennaio ed istituto di ricerca neurologico di Dan Duncan.

In questo studio, Shulman ed i suoi colleghi hanno studiato un meccanismo molecolare chiamato l'impionbatura di RNA che è compresa nella produzione delle molecole mature del RNA necessarie per produrre le proteine di lavoro. Hanno esaminato la possibilità che cumuli di proteina tau all'interno dei neuroni, un indicatore chiave del morbo di Alzheimer, interferito con l'impionbatura del RNA.

Le alterazioni nell'impionbatura del RNA sono conosciute per partecipare allo sviluppo di determinati termini neurodegenerative, quali atrofia e la sclerosi laterale amiotrofica muscolari spinali. Tuttavia, finora, il loro ruolo nel morbo di Alzheimer non è stato studiato nei minimi particolari.

Dott. Joshua Shulman, professore associato di neurologia, di neuroscienza e della genetica molecolare ed umana a Baylor

Per effettuare il RNA che impiomba, le celle usano il complesso spliceosomal, un macchinario cellulare del multiprotein che coordina la produzione delle molecole mature del RNA. L'impionbatura del RNA è uno dei modi importanti da cui gli organi generano i tipi differenti delle cellule, di cui ciascuno eseguono le funzioni specializzate e sono particolarmente critici da generare la diversità e la complessità cellulari nel cervello umano. Le perturbazioni secondarie nel montaggio e/o nella funzione dello spliceosome sono prevedute per rendere le cellule cerebrali vulnerabili a degenerazione ed alla morte prematura, specialmente nelle persone di invecchiamento.

Gli studi recenti facendo uso del tessuto di cervello umano post mortem indicano che le componenti multiple del complesso spliceosomal possono legare a e co-cumulo con i grovigli neurofibrillary di tau. Nello studio corrente, i ricercatori hanno cominciato overexpressing la tau tossica nelle mosche di frutta come modello per provare se le interazioni spliceosome-tau potrebbero causare il neurodegeneration.

“Facendo uso delle interazioni genetiche ed analisi funzionali, Yi-Chen Hsieh e Caiwei Guo, dottorandi nel mio laboratorio, ha identificato parecchi geni spliceosomal che hanno mediato la tossicità di tau,„ Shulman ha detto.

Poiché molte proteine spliceosomal erano presenti nei bassi livelli nei neuroni delle mosche che overexpressing la tau tossica, i ricercatori hanno proposto che la tau cumulasse il montaggio adeguato interrotto delle componenti chiavi spliceosome o sequestrate nel citoplasma, a partire dal sito di atto nel nucleo. Questo modello più ulteriormente è stato supportato dagli esperimenti in cui vola esprimendo la tau tossica è stata trovata per avere rotture globali in RNA impiombare quello ha provocato migliaia di RNAs erroneo.

Analizzare gli errori d'impionbatura specifici che si presentano con bassa frequenza nei grandi gruppi di dati è un compito che richiede tempo e provocatorio. Per condurre questa analisi, Shulman ed i suoi colleghi hanno collaborato con gli scienziati di calcolo nel laboratorio del Dott. Zhandong Liu, professore associato della pediatria-neurologia a Baylor ed anche un ricercatore a gennaio ed istituto di ricerca neurologico di Dan Duncan, per automatizzare questo trattamento.

Identificando e classificando gli errori d'impionbatura specifici è risultato essere equo difficile. Gli strumenti di calcolo correnti che analizzano il RNA che ordina tipicamente i gruppi di dati filtrano tutto il cambiamento che non abbina i reticoli d'impionbatura del RNA normale. Abbiamo dovuto specificamente esaminare questo “materiale del ciarpame„ per identificare i reticoli degli errori d'impionbatura specifici.

Dott. Zhandong Liu, professore associato di pediatria-neurologia a Baylor

Per questo studio, Dott. Hari Krishna Yalamanchili, un collega postdottorale nel laboratorio di Liu, CrypSplice modificato, uno strumento che di calcolo novello si era sviluppato più presto, per eseguire analisi approfondita degli errori d'impionbatura, che hanno scoperto un collegamento fra i grovigli di tau e un aumento in un tipo particolare di errori d'impionbatura.

“Questo è il primo studio per dimostrare il ruolo dei cumuli di tau nell'interruzione della localizzazione cellulare e funzione delle componenti complesse spliceosomal che provocano gli errori d'impionbatura globali e la perdita progressiva di causa di neuroni,„ Shulman ha detto. “I nostri risultati presentano una nuova possibilità emozionante di usando il RNA che impiomba come obiettivo molecolare potenziale per il morbo di Alzheimer ed altro tau-ha mediato le circostanze neurodegenerative.„

Source:
Journal reference:

Hsieh Y.-C. et al. (2019) Tau-Mediated Disruption of the Spliceosome Triggers Cryptic RNA Splicing and Neurodegeneration in Alzheimer’s Disease. Cell Reports. doi.org/10.1016/j.celrep.2019.08.104