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O estudo revela a relação entre alterações na emenda do RNA e doença de Alzheimer

Um estudo colaborador publicado hoje nos relatórios da pilha do jornal fornece a evidência para uma causa molecular nova para o neurodegeneration na doença de Alzheimer. O estudo, conduzido por pesquisadores na faculdade de Baylor da medicina e do janeiro e no instituto de investigação neurológico de Dan Duncan no hospital de crianças de Texas, integra dados das amostras de autópsia do cérebro humano e das moscas de fruto para revelar uma relação mecanicista nova entre alterações na emenda do RNA e o neurodegeneration tau-negociado na doença de Alzheimer.

As “pilhas realizam suas funções produzindo as proteínas específicas codificadas em seus genes. Para produzir proteínas, os genes codificados no ADN são transcritos primeiramente nas moléculas do RNA, que são traduzidas subseqüentemente em proteínas,” disseram o Dr. correspondente Joshua Shulman do autor, professor adjunto da neurologia, a neurociência e genética molecular e humana em Baylor e investigador no janeiro e instituto de investigação neurológico de Dan Duncan.

Neste estudo, Shulman e seus colegas investigaram um mecanismo molecular chamado a emenda de RNA que é envolvida na produção de moléculas maduras do RNA necessárias produzir proteínas de trabalho. Olharam na possibilidade que agregados da proteína dentro dos neurônios, um marcador chave da tau da doença de Alzheimer, interferido com a emenda do RNA.

As alterações na emenda do RNA são sabidas para ser envolvidas na revelação de determinadas condições neurodegenerative, tais como a atrofia muscular espinal e a esclerose de lateral amyotrophic. Contudo, até aqui, seu papel na doença de Alzheimer não foi estudado em grande detalhe.

Dr. Joshua Shulman, professor adjunto da neurologia, da neurociência e da genética molecular e humana em Baylor

Para realizar o RNA que emenda, as pilhas usam o complexo spliceosomal, uma maquinaria celular do multiprotein que coordene a produção de moléculas maduras do RNA. A emenda do RNA é uma das maneiras importantes por que os órgãos geram os tipos diferentes da pilha, cada qual executam funções especializadas e são especialmente críticos para gerar a diversidade e a complexidade celulares no cérebro humano. As perturbação menores no conjunto e/ou na função do spliceosome são previstas para tornar neurónios vulneráveis à degeneração e à morte prematura, particularmente em indivíduos do envelhecimento.

Os estudos recentes que usam o tecido de cérebro humano post-mortem mostram que os componentes múltiplos do complexo spliceosomal podem ligar a e co-agregado com emaranhados neurofibrillary da tau. No estudo actual, os pesquisadores começaram overexpressing a tau tóxica em moscas de fruto como um modelo para testar se as interacções spliceosome-tau puderam causar o neurodegeneration.

“Usar interacções genéticas e ensaios funcionais, Yi-Chen Hsieh e Caiwei Guo, alunos diplomados em meu laboratório, identificou diversos genes spliceosomal que negociaram a toxicidade da tau,” Shulman disse.

Desde que muitas proteínas spliceosomal estaram presente em baixos níveis nos neurônios das moscas que overexpressing a tau tóxica, os pesquisadores propor que a tau agregasse o conjunto apropriado interrompido dos componentes-chave spliceosome ou confiscados no citoplasma, longe do local da acção no núcleo. Este modelo foi apoiado mais pelas experiências em que voa expressando a tau tóxica foi encontrada para ter rompimentos globais no RNA emendar isso conduziu aos milhares de RNAs errôneo.

Analisar os erros de emenda específicos que ocorrem com o de baixa frequência em grandes conjunto de dados é uma tarefa demorada e desafiante. Para conduzir esta análise, Shulman e seus colegas colaboraram com os cientistas computacionais no laboratório do Dr. Zhandong Liu, professor adjunto da pediatria-neurologia em Baylor e igualmente um investigador no janeiro e instituto de investigação neurológico de Dan Duncan, para automatizar este processo.

Identificando e classificando erros de emenda específicos despejou ser razoavelmente difícil. As ferramentas computacionais actuais que analisam o RNA que arranja em seqüência conjunto de dados tipicamente filtram para fora toda a mudança que não combinar os testes padrões de emenda do RNA normal. Nós tivemos que especificamente olhar neste da “material sucata” para identificar testes padrões de erros de emenda específicos.

Dr. Zhandong Liu, professor adjunto da pediatria-neurologia em Baylor

Para este estudo, Dr. Hari Krishna Yalamanchili, um companheiro pos-doctoral no laboratório de Liu, CrypSplice alterado, uma ferramenta que computacional nova se tinha tornado mais cedo, para executar a análise detalhada dos erros de emenda, que descobriram uma relação entre emaranhados da tau e um aumento em um tipo particular de erros de emenda.

“Este é o primeiro estudo para demonstrar o papel de agregados da tau em interromper a localização celular e função dos componentes complexos spliceosomal que conduzem aos erros de emenda globais e causam a perda progressiva de neurônios,” Shulman disse. “Nossos resultados apresentam uma possibilidade nova emocionante de usar o RNA que emenda como um alvo molecular potencial para a doença de Alzheimer e outro tau-negociaram circunstâncias neurodegenerative.”

Source:
Journal reference:

Hsieh Y.-C. et al. (2019) Tau-Mediated Disruption of the Spliceosome Triggers Cryptic RNA Splicing and Neurodegeneration in Alzheimer’s Disease. Cell Reports. doi.org/10.1016/j.celrep.2019.08.104