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Il gene appiccicoso del `' può amplificare gli effetti calmanti del nervo di valium

Fra 1999 e 2017, gli Stati Uniti hanno avvertito un aumento di 10 volte nel numero della gente che è morto dalle dosi eccessive di valium e di altre benzodiazepine. Per anni, gli scienziati hanno ritenuto che questi sedativi potenti, che sono usati per trattare l'ansia, muscle gli spasmi e disordini di sonno, lavorati da solo per calmare i nervi. Ora, in un articolo pubblicato nella scienza, i ricercatori dagli istituti della sanità nazionali indicano che questa visualizzazione delle droghe e dei circuiti che neurali pregiudicano può dovere cambiare. In uno studio dei mouse, gli scienziati hanno scoperto che entrambi possono avere bisogno dell'assistenza di un gene “appiccicoso„, nominata dopo una figura mitologica, chiamata Shisa7.

Abbiamo trovato che Shisa7 svolge un ruolo critico nel regolamento dei circuiti neurali inibitori e gli effetti che calmanti alcune benzodiazepine hanno su attività del circuito. Speriamo che i risultati aiutino i ricercatori a progettare i trattamenti più efficaci per vari disordini neurologici e neuropsichiatrici che sono causati dai problemi con questi circuiti.„

Wei LU, Ph.D., un ricercatore di Stadtman all'istituto nazionale di NIH dei disordini neurologici ed al colpo (NINDS) e l'autore senior dello studio

Ricerche di laboratorio di Dott. Lu i geni e le molecole usati per gestire le sinapsi; i trilioni dei punti di comunicazioni fatti fra i neuroni in tutto il sistema nervoso. In questo studio, il suo gruppo ha lavorato con i ricercatori piombo da Chris J. McBain, Ph.D., ricercatore senior all'istituto dell'Eunice Kennedy Shriver di NIH della salute dei bambini nazionale e lo sviluppo umano (NICHD), esaminare le sinapsi che contano sull'acido gamma-amminobutirrico del neurotrasmettitore (GABA) per calmare i nervi. La comunicazione a queste sinapsi accade quando un neurone spara i pacchetti di molecole di GABA che poi sono individuate rapidamente dalle proteine chiamate tipo ricevitori di GABA di A (GABAA) sui neuroni vicini.

Prima che questo studio, sia pensato che le benzodiazepine funzionino da solo per amplificare le risposte calmanti del nervo dei ricevitori di GABAA. Il laboratorio del Dott. Lu ha trovato che, invece, queste risposte possono dipendere notevolmente sopra se una proteina codificata dal gene Shisa7 è attaccata ai ricevitori di GABAA. Mentre i risultati potrebbero infine aiutare i ricercatori a capire meglio i sedativi, lo studio ha cominciato con una domanda semplice circa Shisa7.

Nel 2004, i ricercatori giapponesi originalmente hanno scoperto che il gene di Shisa hanno svolto un ruolo nella formazione di teste della rana e, nominata il gene dopo un mitologico, il dalla testa grande, figura del guardiano rappresentata in statue in tutto il Giappone del sud.

Come molti scienziati, il Dott. Lu ha ritenuto che Shisa7 svolgesse un ruolo nel gestire un tipo completamente differente di sinapsi che conta sul glutammato del neurotrasmettitore per eccitare, piuttosto che le quiete, neuroni. Gli studi recenti hanno suggerito che Shisa7 con altri geni di Shisa codificasse le proteine che aderiscono ai ricevitori del glutammato. Una volta che fissate, queste proteine “ausiliarie„ possono gestire la risposta di un ricevitore a glutammato o la sua presenza alle sinapsi. Poi, alcuni anni fa, il gruppo del Dott. Lu ha notato qualche cosa di interessante in un articolo scientifico sulle proteine di Shisa.

“Abbiamo trovato la direzione di risultati. Il documento ha indicato che Shisa7 era la sola proteina in questa famiglia che è sembrato non avere effetto sull'attività di un tipo importante di ricevitore del glutammato,„ ha detto il Dott. Lu. “Questo ha catturato la nostra attenzione ed abbiamo deciso di catturare uno sguardo più attento.„

Per fare questo, Wenyan Han, Ph.D., un collega post-dottorato di NINDS ha lavorato con altri ricercatori nel laboratorio di LU per esaminare sistematicamente le proteine di Shisa in neuroni del mouse. Con la loro sorpresa, hanno trovato che Shisa7 è sembrato svolgere un ruolo unico e critico nel nervo che acquieta le sinapsi di GABA.

Con l'aiuto degli scienziati in laboratori piombo dal gruppo Wu di Ling, M.D., il Ph.D., un ricercatore senior a NINDS e Ronald S. Petralia, Ph.D., dell'istituto nazionale sulla sordità e su altri disordini di comunicazione (NIDCD), i ricercatori usati hanno avanzato le tecniche microscopiche per macchiare Shisa7 ragruppato strettamente con i ricevitori di GABAA alle sinapsi. Geneticamente eliminare Shisa7 dai neuroni ha diminuito il numero dei ricevitori di GABAA ed ha fatto diminuire la resistenza delle correnti elettriche generate dalle risposte sinaptiche del ricevitore di GABAA.

Ulteriori esperimenti hanno suggerito che le proteine Shisa7 fissassero direttamente ai ricevitori di GABAA. Le registrazioni elettriche hanno indicato che Shisa7 ha accelerato le risposte del ricevitore al trasmettitore GABA e quasi ha raddoppiato la dimensione delle risposte fatte in presenza di valium (a.k.a diazepam), suggerente la proteina resa al ricevitore più sensibile alle benzodiazepine.

“Questi risultati indicano che Shisa7 direttamente modella le risposte sinaptiche inibitorie in varie circostanze, compreso la presenza di benzodiazepine,„ ha detto il Dott. McBain.

Per concludere, gli esperimenti in mouse hanno supportato l'idea che Shisa7 egualmente svolge un ruolo negli effetti calmanti delle benzodiazepine. Per esempio, in un insieme, hanno verificato la capacità di diazepam di diminuire gli alti mouse di ansia ritenuti una volta confrontati con gli spazi aperti e elevati.

Qui, i mouse sono stati collocati in mezzo ad un labirinto elevato di due armi incrocianti. Un braccio è stato coperto e l'altro aperto. In accordo gli studi precedenti, i ricercatori hanno veduto che iniezioni di diazepam aumentate il tempo che i mouse selvaggio tipi hanno scelto di camminare sopra a braccia aperte, suggerendo l'ansia diminuita droga. Al contrario, il diazepam non ha avuto effetto sui mouse che sono stati costruiti per non avere gene Shisa7. Questi mouse hanno speso lo stesso lasso di tempo dell'esplorazione a braccia aperte indipendentemente da se hanno ricevuto la droga o un placebo.

In altri esperimenti, i ricercatori hanno trovato che Shisa7 egualmente ha influenzato la sonnolenza e gli effetti ipnotici delle benzodiazepine. I mouse che mancavano di Shisa7 erano molto meno probabili che i mouse selvaggio tipi cadere addormentato dagli alti livelli di diazepam. Inoltre, i mouse mutanti erano drammaticamente migliori a stare su dopo che da cadute indotte da diazepam, infatti, alcuni sono sembrato resistenti ad inciampare.

“I nostri risultati splendono un riflettore sull'importanza clinica potenziale delle proteine ausiliarie come Shisa7. Molte delle droghe che neurologiche usiamo oggi sono destinate per gestire l'attività dei ricevitori sinaptici. Per la prima volta, indichiamo che i ricercatori possono anche volere considerare le proteine ausiliarie come Shisa7 nello sviluppare i nuovi trattamenti che mirano ai ricevitori di GABAA,„ hanno detto il Dott. Lu.

Le sue pianificazioni del gruppo per esplorare più nei particolari il ruolo Shisa7 possono giocare in circuiti inibitori ed in altri disordini neurologici.