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O gene pegajoso do `' pode impulsionar os efeitos de acalmação do nervo do Valium

Entre 1999 e 2017, os Estados Unidos experimentaram 10 vezes um aumento no número de pessoas que morreu das overdose do Valium e das outras benzodiazepinas. Por anos, os cientistas pensaram que estes sedativos poderosos, que são usados para tratar a ansiedade, muscle espasmos, e desordens de sono, trabalharam apenas para acalmar os nervos. Agora, em um artigo publicado na ciência, os pesquisadores dos institutos de saúde nacionais mostram que esta ideia das drogas e dos circuitos que neurais afectam pode ter que mudar. Em um estudo dos ratos, os cientistas descobriram que ambos podem precisar o auxílio de um gene “pegajoso”, nomeado após uma figura mitológica, chamada Shisa7.

Nós encontramos que Shisa7 joga um papel crítico no regulamento de circuitos neurais inibitórios e os efeitos que sedativos algumas benzodiazepinas têm na actividade do circuito. Nós esperamos que os resultados ajudarão pesquisadores a projectar uns tratamentos mais eficazes para uma variedade de desordens neurológicas e neuropsiquiátricas que são causadas por problemas com estes circuitos.”

Wei Lu, Ph.D., um investigador de Stadtman no instituto nacional de NIH de desordens neurológicas e no curso (NINDS) e autor superior do estudo

Estudos de laboratório do Dr. Lu os genes e as moléculas usados para controlar sinapses; os trilhões dos pontos de comunicações feitos entre os neurônios durante todo o sistema nervoso. Neste estudo, sua equipe trabalhou com os pesquisadores conduzidos por Chris J. McBain, Ph.D., investigador superior no instituto da Eunice Kennedy Shriver de NIH de saúdes infanteis nacional e revelação humana (NICHD), olhar as sinapses que confiam no ácido gama-aminobutírico do neurotransmissor (GABA) para acalmar os nervos. Uma comunicação nestas sinapses acontece quando um neurônio despede fora dos pacotes de moléculas de GABA que estão detectadas então rapidamente pelas proteínas chamadas o tipo receptors de GABA de A (GABAA) nos neurônios vizinhos.

Antes que este estudo, ele estiver pensado que as benzodiazepinas trabalharam apenas para impulsionar as respostas de acalmação do nervo dos receptors de GABAA. O laboratório do Dr. Lu encontrou que, em lugar de, estas respostas podem depender extremamente sobre se uma proteína codificada pelo gene Shisa7 está colada aos receptors de GABAA. Quando os resultados poderiam finalmente ajudar pesquisadores a compreender melhor os sedativos, o estudo começou com uma pergunta simples sobre Shisa7.

Em 2004, os pesquisadores japoneses descobriram originalmente que o gene de Shisa jogou um papel na formação de cabeças da rã e, nomeada o gene após um mitológico, grande-dirigida, figura do guardião descrita nas estátuas durante todo Japão do sul.

Como muitos cientistas, o Dr. Lu pensou que Shisa7 jogou um papel em controlar um tipo completamente diferente de sinapse que confia no glutamato do neurotransmissor para excitar, um pouco do que o silêncio, neurônios. Os estudos recentes sugeriram que Shisa7 junto com outros genes de Shisa codificasse as proteínas que aderem aos receptors do glutamato. Uma vez que anexadas, estas proteínas “auxiliares” podem controlar a resposta de um receptor ao glutamato ou a sua presença em sinapses. Então, há alguns anos atrás, a equipe do Dr. Lu observou algo interessante em um artigo científico nas proteínas de Shisa.

“Nós encontramos o golpe dos resultados. O papel mostrou que Shisa7 era a única proteína nesta família que pareceu não ter nenhum efeito na actividade de um tipo importante de receptor do glutamato,” disse o Dr. Lu. “Isto travou nossa atenção e nós decidimos tomar um olhar mais atento.”

Para fazer isto, Wenyan Han, Ph.D., um companheiro cargo-doutoral de NINDS trabalhou com outros pesquisadores no laboratório do Lu para examinar sistematicamente proteínas de Shisa nos neurônios do rato. A sua surpresa, encontraram que Shisa7 pareceu jogar um papel original e crítico no nervo que quieting sinapses de GABA.

Com a ajuda dos cientistas nos laboratórios conduzidos pelo grupo Wu de Ling, M.D., o Ph.D., um investigador superior em NINDS, e Ronald S. Petralia, Ph.D., do instituto nacional na surdez e nas outras desordens de uma comunicação (NIDCD), os pesquisadores usados avançaram técnicas microscópicas para manchar Shisa7 aglomerado firmemente com os receptors de GABAA em sinapses. Genetically eliminar Shisa7 dos neurônios reduziu o número de receptors de GABAA e diminuiu a força das correntes elétricas geradas por respostas synaptic do receptor de GABAA.

Umas experiências mais adicionais sugeriram que as proteínas Shisa7 anexassem directamente aos receptors de GABAA. As gravações elétricas mostraram que Shisa7 acelerou respostas do receptor ao transmissor GABA e dobrou quase o tamanho das respostas feitas na presença do Valium (a.k.a diazepam), sugerindo a proteína feita o receptor mais sensível às benzodiazepinas.

“Estes resultados sugerem que Shisa7 dê forma directamente a respostas synaptic inibitórios sob uma variedade de circunstâncias, incluindo a presença de benzodiazepinas,” disseram o Dr. McBain.

Finalmente, as experiências nos ratos apoiaram a ideia que Shisa7 igualmente joga um papel nos efeitos de acalmação das benzodiazepinas. Por exemplo, em um grupo, testaram a capacidade do diazepam para reduzir os ratos altos da ansiedade sentidos quando confrontada com os espaços abertos, elevados.

Aqui, os ratos foram colocados no meio de um labirinto elevado de dois braços de entrecruzamento. Um braço foi coberto e o outro aberto. Em conformidade com estudos precedentes, os pesquisadores viram que as injecções do diazepam aumentadas o tempo onde o selvagem-tipo ratos escolheu andar nos braços abertos, sugerindo a ansiedade reduzida droga. Ao contrário, o diazepam não teve nenhum efeito nos ratos que foram projectados para não ter nenhum gene Shisa7. Estes ratos passaram a mesma quantidade de tempo que explora os braços abertos apesar de se receberam a droga ou um placebo.

Em outras experiências, os pesquisadores encontraram que Shisa7 igualmente influenciou a sonolência e os efeitos hipnóticos das benzodiazepinas. Os ratos que faltaram Shisa7 eram muito menos prováveis do que o selvagem-tipo ratos cair adormecido dos níveis elevados de diazepam. Além disso, os ratos do mutante eram dramàtica melhores em levantar-se depois que os tropeços diazepam-induzidos, de facto, alguns pareceram resistentes ao tropeço.

“Nossos resultados brilham um projector na importância clínica potencial de proteínas auxiliares como Shisa7. Muitas das drogas que neurológicas nós nos usamos são projectadas hoje controlar a actividade dos receptors synaptic. Pela primeira vez, nós mostramos que os pesquisadores podem igualmente querer considerar proteínas auxiliares como Shisa7 em desenvolver os tratamentos novos que visam os receptors de GABAA,” disseram o Dr. Lu.

Seus planos da equipe para explorar em maiores detalhes o papel Shisa7 podem jogar em circuitos inibitórios e em outras desordens neurológicas.