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Gen pegajoso del ` el' puede reforzar los efectos que calman del nervio del valium

Entre 1999 y 2017, los Estados Unidos experimentaron un aumento de diez veces en el número de gente que murió de sobredosis de valium y de otras benzodiacepinas. Por años, los científicos pensaron que estos sedativos potentes, que se utilizan para tratar ansiedad, muscle espasmos, y desordenes durmientes, trabajaron solamente para calmar los nervios. Ahora, en un artículo publicado en ciencia, los investigadores de los institutos de la salud nacionales muestran que esta vista de las drogas y de los circuitos de los nervios que afectan puede tener que cambiar. En un estudio de ratones, los científicos descubrieron que ambos pueden necesitar la ayuda de un gen “pegajoso”, nombrada después de una figura mitológica, llamada Shisa7.

Encontramos que Shisa7 desempeña un papel crítico en la regla de circuitos de los nervios inhibitorios y los efectos sedativos que algunas benzodiacepinas tienen en actividad del circuito. Esperamos que los resultados ayuden a investigadores a diseñar tratamientos más efectivos para una variedad de desordenes neurológicos y neuropsiquiátricos que sean causados por problemas con estos circuitos.”

Wei Lu, Ph.D., investigador de Stadtman en el instituto nacional de NIH de desordenes neurológicos y el recorrido (NINDS) y el autor mayor del estudio

Estudios de laboratorio del Dr. Lu los genes y las moléculas usados para controlar sinapsis; los trillones de los puntos de comunicaciones hechos entre las neuronas en el sistema nervioso. En este estudio, sus personas trabajaron con los investigadores llevados por Chris J. McBain, Ph.D., investigador mayor en el instituto nacional de Eunice Kennedy Shriver de NIH de saludes infantiles y revelado humano (NICHD), a observar las sinapsis que confían en el ácido gamma-aminobutírico del neurotransmisor (GABA) para calmar los nervios. La comunicación en estas sinapsis suceso cuando una neurona enciende de los paquetes de moléculas de GABA que entonces sean descubiertas rápidamente por las proteínas llamadas el tipo receptores de GABA de A (GABAA) en las neuronas vecinas.

Antes de que este estudio, él fuera pensado que las benzodiacepinas trabajaron solamente para reforzar las reacciones que calmaban del nervio de los receptores de GABAA. El laboratorio del Dr. Lu encontró que, en lugar, estas reacciones pueden depender grandemente conectado si una proteína codificada por el gen Shisa7 está adherida a los receptores de GABAA. Mientras que los resultados podrían ayudar final a investigadores a entender los sedativos mejor, el estudio comenzó con una pregunta simple sobre Shisa7.

En 2004, los investigadores japoneses descubrieron originalmente que el gen de Shisa desempeñó un papel en la formación de culatas de cilindro de la rana y, nombrada el gen después de un mitológico, grande-dirigida, figura del guarda representada en estatuas en Japón meridional.

Como muchos científicos, el Dr. Lu pensó que Shisa7 desempeñó un papel en controlar un tipo totalmente diverso de sinapsis que confía en el glutamato del neurotransmisor para excitar, bastante que reservado, neuronas. Los estudios recientes sugirieron que Shisa7 junto con otros genes de Shisa codifique las proteínas que se adhieren a los receptores del glutamato. Una vez que están sujetadas, estas proteínas “auxiliares” pueden controlar la reacción de un receptor al glutamato o su presencia en las sinapsis. Entonces, hace unos años, las personas del Dr. Lu notaron algo interesante en un artículo científico sobre las proteínas de Shisa.

“Encontramos golpear de los resultados. El papel mostró que Shisa7 era la única proteína en esta familia que parecía no tener ningún efecto sobre la actividad de un tipo importante de receptor del glutamato,” dijo al Dr. Lu. “Esto cogió nuestra atención y decidíamos tomar una mirada más atenta.”

Para hacer esto, Wenyan Han, Ph.D., una persona postdoctoral de NINDS trabajó con otros investigadores en el laboratorio del Lu para examinar sistemáticamente las proteínas de Shisa en neuronas del ratón. A su sorpresa, encontraron que Shisa7 aparecía desempeñar un papel único y crítico en el nervio que callaba sinapsis de GABA.

Con la ayuda de científicos en los laboratorios llevados por la cuadrilla Wu de Ling, M.D., el Ph.D., un investigador mayor en NINDS, y Ronald S. Petralia, Ph.D., del instituto nacional en la sordera y otros desordenes de la comunicación (NIDCD), los investigadores usados avance técnicas microscópicas para observar Shisa7 agrupado apretado con los receptores de GABAA en las sinapsis. Genético la eliminación de Shisa7 de las neuronas redujo el número de receptores de GABAA y disminuyó la fuerza de las corrientes eléctricas generadas por reacciones sinápticas del receptor de GABAA.

Otros experimentos sugirieron que las proteínas Shisa7 sujetaran directamente a los receptores de GABAA. Las grabaciones eléctricas mostraron que Shisa7 aceleró reacciones del receptor al transmisor GABA y duplicó casi la talla de las reacciones hechas en presencia del valium (a.k.a diazepam), sugiriendo la proteína hecha el receptor más sensible a las benzodiacepinas.

“Estos resultados sugieren que Shisa7 dé forma directamente reacciones sinápticas inhibitorias bajo una variedad de condiciones, incluyendo la presencia de benzodiacepinas,” dijo al Dr. McBain.

Finalmente, los experimentos en ratones soportaron la idea que Shisa7 también desempeña un papel en los efectos que calman de benzodiacepinas. Por ejemplo, en un equipo, probaron la capacidad del diazepam de reducir los altos ratones de la ansiedad aserrados al hilo cuando estaban enfrentados con los espacios abiertos, elevados.

Aquí, los ratones fueron colocados en el medio de un laberinto elevado de dos armas de entrecruzamiento. Una arma fue revestida y el otro abierto. De común acuerdo con estudios anteriores, los investigadores vieron que las inyecciones del diazepam crecientes el tiempo que el salvaje-tipo ratones eligió recorrer en las armas abiertas, sugiriendo la ansiedad reducida droga. En cambio, el diazepam no tenía ningún efecto sobre los ratones que fueron dirigidos para no tener ningún gen Shisa7. Estos ratones pasaron la misma cantidad de tiempo que exploraba las armas abiertas sin importar si recibieron la droga o un placebo.

En otros experimentos, los investigadores encontraron que Shisa7 también influenció la somnolencia y los efectos hipnóticos de benzodiacepinas. Los ratones que faltaron Shisa7 eran mucho menos probables que el salvaje-tipo ratones caer dormido de niveles del diazepam. Por otra parte, los ratones del mutante eran dramáticamente mejores en levantarse después de que los tropiezos diazepam-inducidos, de hecho, algunos aparecieran resistentes a tropezar.

“Nuestros resultados brillan un proyector orientable en la importancia clínica potencial de proteínas auxiliares como Shisa7. Muchas de las drogas neurológicas que utilizamos se diseñan hoy para controlar la actividad de receptores sinápticos. Por primera vez, mostramos que los investigadores pueden también querer considerar las proteínas auxiliares como Shisa7 en desarrollar los nuevos tratamientos que apuntan los receptores de GABAA,” dijeron al Dr. Lu.

Sus planes de las personas para explorar minuciosamente el papel Shisa7 pueden jugar en circuitos inhibitorios y en otros desordenes neurológicos.