La biologie structurelle indique la structure 3D du récepteur asthme-joint

Une étude neuve a étendu nu la structure d'un récepteur de protéine appelé le récepteur CysLT1 qui est impliqué dans une gamme d'allergique et des états cardiovasculaires ainsi que quelques types de cancer. Publié en la Science avance, les expositions de papier comment les chercheurs avaient l'habitude des techniques structurelles de biologie pour accomplir cet exploit.

Le schéma 1. Les segments du récepteur CysLT1 responsable de son activation sont montrés dans l
Le schéma 1. Les segments du récepteur CysLT1 responsable de son activation sont montrés dans l'orange, à côté d'autres récepteurs protéine-accouplés par G. Crédit : Luginina et autres/avances de la Science

Le récepteur du type 1 de récepteur de leukotriene de cysteinyl (CysLT1) fait partie du récepteur protéine-accouplé par G, ou GPCRs, qui sont trouvés comme parties intégrantes de la membrane cellulaire. Sur l'activation par les leukotrienes appelés de molécules inflammatoires, elles transmettent l'information de l'extérieur de la cellule à l'intérieur, s'il vient sous forme de photons légers, molécules de grosses ou petites protéines ou de séquences d'ADN. Le résultat est type l'amorçage d'une cascade d'événements cellulaires - qui peuvent mener à la division cellulaire, au transfert ou à la mort cellulaire. Cette voie de signalisation est principale au métabolisme cellulaire.

Pour cette raison, GPCRs ont été visés de 40% de tous les médicaments en service aujourd'hui. Cependant, la structure de ces composantes indispensables de cellules était inconnu, dû à la difficulté et à la complexité de cette étude - jusqu'aux biologistes structurels au centre de MIPT pour des mécanismes moléculaires des maladies de vieillissement et de lié à l'âge l'a pris, avec leurs collègues dans d'autres pays comme la France, l'Allemagne, les Etats-Unis et le Canada. Quand le mécanisme du fonctionnement de ces récepteurs est connu, des médicaments neufs qui peuvent sélecteur agir sur ces médicaments pourraient être développés, avec moins d'actions de hors circuit-objectif et pour cette raison de toxicité inférieure.

Quelle est biologie structurelle ?

L'inducteur de la biologie structurelle est une qui croise des lignes de démarcation pour rassembler la physique et la biologie. Il élucide la structure des macromolécules aux organismes vivants. Il comporte l'utilisation du génie génétique de produire des protéines de synthèse, leur purification et finalement leur cristallisation. Le cristal pur de la protéine est alors traité sur la base des principes principaux de physique. D'abord il est radiographié avec les rayons puissants pour obtenir le diagramme diffraction, où les rayons courbent autour des atomes variés et des groupes dans la molécule de protéine pour donner les configurations caractéristiques. Celles-ci sont alors traitées par l'intermédiaire des modèles mathématiques puissants et précis, ayant pour résultat un modèle minuscule de la structure 3D de la protéine, au niveau atomique. Le modèle est en général précis au niveau d'angström.

Les rayons X utilisés dans la biologie structurelle viennent de deux sources, de synchrotons et de lasers à électrons libres. Tandis que les synchrotons ont été autour depuis les années 1970, les lasers à électrons libres sont tout à fait récents, introduit moins qu'il y a une décennie. Les deux traitent le même principe, de transmettre l'énergie aux électrons pour les accélérer jusqu'presque à la vitesse de la lumière. La prochaine opération est de diriger à nouveau le cours du mouvement d'électron. Dans un synchrotron, le circuit est presque circulaire, alors qu'avec le laser à électrons libres, ils tirent par une canalisation constituée par un à deux lignes des aimants faisant face alterne à des sens de opposition - un undulator. Ceci entraîne l'émission des rayons X. Cependant, l'énergie de rayon X émise par le laser à électrons libres est bien plus puissante, permettant à la diffraction d'analyser les cristaux minuscules à peine un micron de diamètre. Son invention a déjà mené à la révélation de plusieurs centaines de structures des protéines.

Le récepteur CystLT1

L'étude actuelle a regardé le GPCR appelé le récepteur CystTL1 qui est souvent un participant à l'inflammation et à l'allergie. Elle est pour cette raison également impliquée dans la production des symptômes d'asthme. Affects d'asthme environ 10% de la population mondiale.

Afin d'obtenir la structure de ce récepteur, les chercheurs ont examiné son grippement avec le zafirlukast appelé et le pranlukast de deux molécules. Ceux-ci sont employés pour soigner des patients avec l'asthme allergique, la rhinite allergique et urticarial. Bien que ceux-ci soient connus pour dilater les voies aériennes de poumon et pour combattre l'inflammation, elles ne sont pas universellement efficaces contre l'asthme. De plus, elles entraînent souvent des sympt40mes gastro-intestinaux et psychiatriques comme effets secondaires. Les cristaux de pranlukast ont été devenus environ 0,3 millimètres alors que les cristaux de zafirlukast ont atteint seulement le diamètre de quelques microns.

Les investigations sur les cristaux du pranlukast et du zafirlukast, qui étaient environ 0,3 millimètres et quelques microns de diamètre respectivement, se sont produites à plusieurs centres internationaux. Les chercheurs ont trouvé la structure 3D des composés, passant à travers l'épaisseur entière de membrane. Ils ont découvert une liaison disulfide neuve dans la structure de CysLT1-pranlukast qui branche deux longues helices de transmembrane. On a observé des caractéristiques spécifiques sous forme de motifs fonctionnels ou de microcontacts qui changent l'ampleur de sa réaction aux leukotrienes. Elles pouvaient également recenser les poches ligand-grippantes dans les deux composés qui est seulement différent de toutes les molécules précédemment observées de GPCR. Ils ont trouvé les points variés d'interaction entre chacune des deux molécules de médicament avec le récepteur. Le chercheur Aleksandra Luginina dit avec tendresse de son travail, « ce sont de seules structures, et nous nous sommes développés tout à fait affectueux de elles. »

Implications

La structure et le mécanisme des récepteurs change la compréhension de la façon dont fonctionnement de GPCRs. De plus, savoir ces médicaments grippent au récepteur aide à développer des médicaments plus sélecteurs pour la demande de règlement de l'asthme, évitant de ce fait des effets secondaires tout en optimisant l'efficacité. Toutes ces découvertes ont aidé à comprendre comment les ligands grippent aux molécules à base de gras de récepteur, et montrent également comment les récepteurs peuvent s'adapter pour gripper deux antagonistes avec différentes constitutions chimiques.

Tout en montrant un mécanisme possible de l'activation du récepteur, il propose également une voie de développer de meilleurs médicaments conçus pour adapter la structure connue ainsi que les outils pour aider à découvrir des molécules de candidat. Les chercheurs peuvent légitime être heureux qu'ils ont pris leur place parmi très peu de laboratoires pour avoir suivis à se démêler la structure 3D d'un de ces récepteurs.

Source:
Journal reference:

Structure-based mechanism of cysteinyl leukotriene receptor inhibition by anti-asthmatic drugs. Aleksandra Luginina, Anastasiia Gusach, Egor Marin, Alexey Mishin, Rebecca Brouillette, Petr Popov, Anna Shiriaeva, Élie Besserer-Offroy, Jean-Michel Longpré, Elizaveta Lyapina, Andrii Ishchenko, Nilkanth Patel, Vitaly Polovinkin, Nadezhda Safronova, Andrey Bogorodskiy, Evelina Edelweiss, Hao Hu, Uwe Weierstall, Wei Liu, Alexander Batyuk, Valentin Gordeliy, Gye Won Han, Philippe Sarret, Vsevolod Katritch, Valentin Borshchevskiy and Vadim Cherezov. Science Advances. 09 Oct 2019: Vol. 5, no. 10, eaax2518. DOI: 10.1126/sciadv.aax2518. https://advances.sciencemag.org/content/5/10/eaax2518

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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