La biologia strutturale rivela la struttura 3D del ricevitore asma-collegato

Un nuovo studio ha steso nudo la struttura di un ricevitore della proteina chiamato il ricevitore CysLT1 che è implicato in un intervallo delle circostanze allergiche e cardiovascolari come pure alcuni tipi di cancri. Pubblicato negli avanzamenti di scienza, il documento mostra come i ricercatori hanno usato le tecniche strutturali di biologia per compire questa abilità.

Figura 1. I segmenti del ricevitore CysLT1 responsabile della sua attivazione sono indicati in arancia, accanto ad altri ricevitori proteina-accoppiati G. Credito: Luginina et al./avanzamenti di scienza
Figura 1. I segmenti del ricevitore CysLT1 responsabile della sua attivazione sono indicati in arancia, accanto ad altri ricevitori proteina-accoppiati G. Credito: Luginina et al./avanzamenti di scienza

Il ricevitore di tipo 1 del ricevitore del leukotriene di cysteinyl (CysLT1) fa parte del ricevitore proteina-accoppiato G, o GPCRs, che sono trovati come parti integranti della membrana cellulare. Sopra l'attivazione dalle molecole infiammatorie chiamate leukotrienes, trasmettono le informazioni dall'esterno della cella all'interno, se viene sotto forma di fotoni leggeri, molecole delle proteine grasse o piccole o delle sequenze del DNA. Il risultato è tipicamente l'inizio di una cascata degli eventi cellulari - che possono piombo alla morte della divisione cellulare, di migrazione o delle cellule. Questa via di segnalazione è fondamentale a metabolismo cellulare.

Per questo motivo, GPCRs è stato mirato a da 40% di tutti i farmaci in uso oggi. Tuttavia, la struttura di queste componenti vitali delle cellule era sconosciuto, dovuto la difficoltà e la complessità di questo studio - fino ai biologi strutturali al centro di MIPT per i meccanismi molecolari di invecchiamento e le malattie relative all'età lo ha preso, con i loro colleghi in altre nazioni come la Francia, la Germania, U.S.A. ed il Canada. Quando il meccanismo del funzionamento di questi ricevitori è conosciuto, le nuove droghe che possono agire selettivamente sopra queste droghe potrebbero essere sviluppate, con meno atti dell'fuori obiettivo e quindi bassa tossicità.

Che cosa è biologia strutturale?

Il campo di biologia strutturale è una che attraversa le righe di limite per riunire la fisica e la biologia. Delucida la struttura delle macromolecole negli organismi viventi. Comprende l'uso dell'ingegneria genetica produrre le proteine sintetiche, la loro depurazione e definitivo la loro cristallizzazione. Il cristallo puro di proteina poi si occupa in base ai principi fondamentali di fisica. In primo luogo è fatto i raggi x di con le razze potenti per ottenere il reticolo di diffrazione, in cui le razze piegano intorno ai vari atomi e gruppi nella molecola di proteina per dare i reticoli caratteristici. Questi poi sono elaborati via i modelli matematici potenti ed accurati, con conseguente cianografia minuscola della struttura 3D della proteina, al livello atomico. Il modello è in genere accurato al livello dell'angstrom.

I raggi x utilizzati nella biologia strutturale vengono da due sorgenti, synchrotons e laser a elettroni liberi. Mentre gli synchrotons sono stati intorno dagli anni 70, i laser a elettroni liberi sono abbastanza recenti, presentato di meno che una decade fa. Entrambi gestiscono sopra lo stesso principio, di comunicazione dell'energia agli elettroni per accelerarli fino quasi alla velocità della luce. Il punto seguente è di riorientare il corso di moto dell'elettrone. In un sincrotrone, il percorso è quasi circolare, mentre con il laser a elettroni liberi, essi spara attraverso un passaggio costituito da una doppia riga di magneti alternatamente che affrontano le direzioni avversarie - un undulator. Ciò causa l'emissione dei raggi x. Tuttavia, l'energia dei raggi x emessa dal laser a elettroni liberi è molto più potente, permettendo che la diffrazione analizzi a mala pena i cristalli minuscoli un micron di diametro. La sua invenzione già piombo alla rivelazione di diverse centinaia strutture della proteina.

Il ricevitore CystLT1

Lo studio corrente ha esaminato il GPCR chiamato il ricevitore CystTL1 che è spesso un partecipante all'infiammazione ed all'allergia. Quindi egualmente è compreso nella produzione dei sintomi di asma. Influenze di asma circa 10% della popolazione universalmente.

Per ottenere la struttura di questo ricevitore, i ricercatori hanno esaminato la sua associazione con due molecole chiamate zafirlukast e pranlukast. Questi sono usati per curare i pazienti con asma allergica, rinite ed urticarial allergici. Sebbene questi siano conosciuti per dilatare le gallerie di ventilazione del polmone e per combattere l'infiammazione, non sono universalmente efficaci contro asma. Inoltre, causano spesso i sintomi gastrointestinali e psichiatrici come effetti secondari. Gli a cristallo del pranlukast sono stati diventati circa 0,3 millimetri mentre i cristalli dello zafirlukast hanno raggiunto soltanto il diametro di alcuni micron.

Le indagini sui cristalli di pranlukast e di zafirlukast, che erano di circa 0,3 millimetri ed alcuni micron di diametro rispettivamente, si sono presentate a parecchi centri internazionali. I ricercatori hanno trovato la struttura 3D dei complessi, passante attraverso l'intero spessore della membrana. Hanno scoperto un nuovo legame bisolfurico nella struttura di CysLT1-pranlukast che connette due eliche lunghe del transmembrane. Le funzionalità specifiche sono state osservate sotto forma di motivi funzionali o di microinterruttori che cambiano le dimensioni della sua risposta ai leukotrienes. Potevano egualmente identificare le caselle dell'legante-associazione in entrambi i complessi che è unicamente differente da tutte le molecole precedentemente osservate di GPCR. Hanno trovato i vari punti di interazione fra ciascuna delle due molecole della droga con il ricevitore. Il ricercatore Aleksandra Luginina dice caressingly del suo lavoro, “queste sono strutture uniche e ci siamo sviluppati abbastanza affettuosi di loro.„

Implicazioni

La struttura ed il meccanismo dei ricevitori cambia la comprensione di come funzione di GPCRs. Inoltre, sapere queste droghe legano al ricevitore contribuisce a sviluppare le droghe più selettive per il trattamento di asma, quindi evitante gli effetti secondari mentre ottimizza l'efficacia. Tutte queste scoperte hanno contribuito a capire come i leganti legano alle molecole a base di grasso del ricevitore ed egualmente mostrano come i ricevitori possono adattarsi per legare due antagonisti con differenti strutture chimiche.

Mentre mostra un meccanismo possibile dell'attivazione del ricevitore, egualmente suggerisce un modo sviluppare le migliori droghe destinate per misura la struttura conosciuta come pure gli strumenti per contribuire a scoprire le molecole del candidato. I ricercatori possono legittimo essere felici che hanno catturato il loro posto fra molto i pochi laboratori per riuscire a disfare la struttura 3D di uno di questi ricevitori.

Source:
Journal reference:

Structure-based mechanism of cysteinyl leukotriene receptor inhibition by anti-asthmatic drugs. Aleksandra Luginina, Anastasiia Gusach, Egor Marin, Alexey Mishin, Rebecca Brouillette, Petr Popov, Anna Shiriaeva, Élie Besserer-Offroy, Jean-Michel Longpré, Elizaveta Lyapina, Andrii Ishchenko, Nilkanth Patel, Vitaly Polovinkin, Nadezhda Safronova, Andrey Bogorodskiy, Evelina Edelweiss, Hao Hu, Uwe Weierstall, Wei Liu, Alexander Batyuk, Valentin Gordeliy, Gye Won Han, Philippe Sarret, Vsevolod Katritch, Valentin Borshchevskiy and Vadim Cherezov. Science Advances. 09 Oct 2019: Vol. 5, no. 10, eaax2518. DOI: 10.1126/sciadv.aax2518. https://advances.sciencemag.org/content/5/10/eaax2518

Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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