A biologia estrutural revela a estrutura 3D do receptor asma-ligado

Um estudo novo colocou desencapado a estrutura de um receptor da proteína chamado o receptor CysLT1 que é implicado em uma escala de circunstâncias alérgicas e cardiovasculares assim como alguns tipos de cancro. Publicado em avanços da ciência, o papel mostra como os pesquisadores usaram técnicas estruturais da biologia para realizar este repto.

Figura 1. Os segmentos do receptor CysLT1 responsável para sua activação são mostrados na laranja, ao lado de outros receptors proteína-acoplados G. Crédito: Luginina e outros/avanços da ciência
Figura 1. Os segmentos do receptor CysLT1 responsável para sua activação são mostrados na laranja, ao lado de outros receptors proteína-acoplados G. Crédito: Luginina e outros/avanços da ciência

O tipo do receptor do leukotriene do cysteinyl - 1 receptor (CysLT1) é peça do receptor proteína-acoplado G, ou GPCRs, que são encontrados como partes integrantes da membrana de pilha. Em cima da activação pelas moléculas inflamatórios chamadas leukotrienes, transmitem a informação fora da pilha ao interior, se vem sob a forma dos fotão claros, moléculas de proteínas gordas ou pequenas ou de seqüências do ADN. O resultado é tipicamente a iniciação de uma cascata dos eventos celulares - que podem conduzir à divisão, à migração ou à morte celular de pilha. Este caminho da sinalização é fundamental ao metabolismo celular.

Por este motivo, GPCRs tem sido visado por 40% de todas as medicamentações no uso hoje. Contudo, a estrutura destes componentes vitais da pilha era desconhecido, devido à dificuldade e à complexidade deste estudo - até biólogos estruturais no centro de MIPT para mecanismos moleculars do envelhecimento e doenças relativas à idade pegou-o, junto com seus colegas em outras nações como França, Alemanha, os EUA e Canadá. Quando o mecanismo do funcionamento destes receptors é sabido, as drogas novas que podem selectivamente actuar em cima destas drogas poderiam ser desenvolvidas, com menos acções do fora-alvo e conseqüentemente mais baixa toxicidade.

Que é biologia estrutural?

O campo da biologia estrutural é uma que cruza linhas de limite para reunir a física e a biologia. Explica a estrutura das macromoléculas em organismos vivos. Envolve o uso da genética produzir proteínas sintéticas, sua purificação e finalmente sua cristalização. O cristal puro da proteína é tratado então com base nos princípios fundamentais da física. É radiografado primeiramente com raias poderosas para obter o teste padrão de difracção, aonde as raias se dobram em torno dos vários átomos e grupos na molécula de proteína para dar testes padrões característicos. Estes são processados então através dos modelos matemáticos poderosos e exactos, tendo por resultado um modelo minúsculo da estrutura 3D da proteína, a nível atômico. O modelo é tipicamente exacto ao nível do ångström.

Os raios X usados na biologia estrutural vêm de dois fontes, synchrotons e lasers de elétron livre. Quando os synchrotons estiverem ao redor desde os anos 70, os lasers de elétron livre são bastante recentes, introduzido menos do que uma década há. Ambos operam sobre o mesmo princípio, de dar a energia aos elétrons para apressá-los quase até a velocidade da luz. O passo seguinte é reorientar o curso do movimento do elétron. Em um synchrotron, o trajecto for quase circular, quando com o laser de elétron livre, eles dispara através de uma passagem formada por uma linha dobro de ímãs que enfrentam alternadamente sentidos de oposição - um undulator. Isto causa a emissão dos raios X. Contudo, a energia do raio X emissora pelo laser de elétron livre é distante mais poderosa, permitindo que a difracção analise cristais minúsculos mal um mícron no diâmetro. Sua invenção tem conduzido já à revelação de várias centenas estruturas da proteína.

O receptor CystLT1

O estudo actual olhou o GPCR chamado o receptor CystTL1 que é frequentemente um participante na inflamação e na alergia. Conseqüentemente é envolvido igualmente na produção de sintomas da asma. Influências da asma aproximadamente 10% da população no mundo inteiro.

A fim obter a estrutura deste receptor, os pesquisadores examinaram seu emperramento com as duas moléculas chamadas zafirlukast e pranlukast. Estes são usados para tratar pacientes com a asma alérgica, rhinitis e urticarial alérgicos. Embora estes são sabidos para se dilatar as vias aéreas do pulmão e para lutar a inflamação, não são universal eficazes contra a asma. Além, causam frequentemente sintomas gastrintestinais e psiquiátricas como efeitos secundários. Os cristais do pranlukast foram vindos aproximadamente 0,3 milímetros visto que os cristais do zafirlukast alcançaram somente o diâmetro de alguns mícrons.

As investigações nos cristais do pranlukast e do zafirlukast, que eram aproximadamente 0,3 milímetros e alguns mícrons no diâmetro respectivamente, ocorreram em diversos centros internacionais. Os pesquisadores encontraram a estrutura 3D dos complexos, estendendo com a espessura inteira da membrana. Descobriram uma ligação de bissulfeto nova na estrutura de CysLT1-pranlukast que conecta duas hélices longas da transmembrana. As características específicas foram observadas sob a forma dos motivos funcionais ou dos microinterruptores que mudam a extensão de sua resposta aos leukotrienes. Podiam igualmente identificar os bolsos ligante-obrigatórios em ambos os complexos que é excepcionalmente diferente de todas as moléculas previamente observadas de GPCR. Encontraram vários pontos da interacção entre cada um das duas moléculas da droga com o receptor. O pesquisador Aleksandra Luginina diz caressingly de seu trabalho, “estas são estruturas originais, e nós crescemos bastante afeiçoados deles.”

Implicações

A estrutura e o mecanismo dos receptors mudam a compreensão de como função de GPCRs. Além, saber estas drogas ligam ao receptor ajuda a desenvolver umas drogas mais selectivas para o tratamento da asma, evitando desse modo efeitos secundários ao aperfeiçoar a eficácia. Todas estas descobertas ajudaram a compreender como as ligantes ligam às moléculas gordo-baseadas do receptor, e igualmente mostram como os receptors podem se adaptar para ligar dois antagonistas com estruturas químicas diferentes.

Ao mostrar um mecanismo possível da activação do receptor, igualmente sugere uma maneira de desenvolver as melhores drogas projetadas caber a estrutura conhecida assim como as ferramentas para ajudar a descobrir moléculas do candidato. Os pesquisadores podem legalmente estar contentes que tomaram seu lugar entre muito poucos laboratórios para ter sucedido em desembaraçar a estrutura 3D de um destes receptors.

Source:
Journal reference:

Structure-based mechanism of cysteinyl leukotriene receptor inhibition by anti-asthmatic drugs. Aleksandra Luginina, Anastasiia Gusach, Egor Marin, Alexey Mishin, Rebecca Brouillette, Petr Popov, Anna Shiriaeva, Élie Besserer-Offroy, Jean-Michel Longpré, Elizaveta Lyapina, Andrii Ishchenko, Nilkanth Patel, Vitaly Polovinkin, Nadezhda Safronova, Andrey Bogorodskiy, Evelina Edelweiss, Hao Hu, Uwe Weierstall, Wei Liu, Alexander Batyuk, Valentin Gordeliy, Gye Won Han, Philippe Sarret, Vsevolod Katritch, Valentin Borshchevskiy and Vadim Cherezov. Science Advances. 09 Oct 2019: Vol. 5, no. 10, eaax2518. DOI: 10.1126/sciadv.aax2518. https://advances.sciencemag.org/content/5/10/eaax2518

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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