La biología estructural revela la estructura 3D del receptor asma-conectado

Un nuevo estudio ha puesto pelado la estructura de un receptor de la proteína llamado el receptor CysLT1 que se implica en un alcance de condiciones alérgicas y cardiovasculares así como algunos tipos de cáncer. Publicado en avances de la ciencia, el papel muestra cómo los investigadores utilizaron técnicas estructurales de la biología para lograr esta hazaña.

Cuadro 1. Los segmentos del receptor CysLT1 responsable de su activación se muestran en naranja, al lado de otros receptores proteína-acoplados G. Haber: Luginina y otros/avances de la ciencia
Cuadro 1. Los segmentos del receptor CysLT1 responsable de su activación se muestran en naranja, al lado de otros receptores proteína-acoplados G. Haber: Luginina y otros/avances de la ciencia

El receptor del tipo 1 del receptor del leukotriene del cysteinyl (CysLT1) es parte del receptor proteína-acoplado G, o GPCRs, que se encuentran como partes integrantes de la membrana celular. Sobre la activación por las moléculas inflamatorias llamadas los leukotrienes, transmiten la información desde fuera de la célula al interior, si viene bajo la forma de fotones livianos, moléculas de proteínas gordas o pequeñas o de series de la DNA. El resultado es típicamente el lanzamiento de una cascada de las acciones celulares - que pueden llevar a la división celular, a la migración o a la muerte celular. Este camino de la transmisión de señales es fundamental al metabolismo celular.

Por este motivo, GPCRs ha sido apuntado por el 40% de todas las medicaciones funcionando hoy. Sin embargo, la estructura de estos componentes vitales de la célula era desconocido, debido a la dificultad y a la complejidad de este estudio - hasta biólogos estructurales en el centro de MIPT para los mecanismos moleculares del envejecimiento y las enfermedades relativas a la edad lo cogió, junto con sus colegas en otras naciones como Francia, Alemania, los E.E.U.U. y Canadá. Cuando el mecanismo de la operación de estos receptores se sabe, las nuevas drogas que pueden actuar selectivamente sobre estas drogas se podrían desarrollar, con menos acciones del lejos-objetivo y por lo tanto toxicidad más inferior.

¿Cuál es biología estructural?

El campo de la biología estructural es una que cruza líneas fronterizas para reunir la física y la biología. Aclara la estructura de macromoléculas en organismos vivos. Implica el uso de la ingeniería genética de producir las proteínas sintetizadas, su purificación y finalmente su cristalización. El cristal puro de la proteína entonces se ocupa en base de principios fundamentales de la física. Primero se radiografía con los rayos potentes para obtener la configuración de difracción, adonde los rayos doblan alrededor de los diversos átomos y grupos en la molécula de proteína para dar configuraciones características. Éstos entonces se tramitan vía modelos matemáticos potentes y exactos, dando por resultado una heliografía minuciosa de la estructura 3D de la proteína, en el nivel atómico. El modelo es típicamente exacto al nivel del angstrom.

Las radiografías usadas en biología estructural vienen a partir de dos fuentes, synchrotons y laseres de electrón libre. Mientras que los synchrotons han estado alrededor desde los años 70, los laseres de electrón libre son muy recientes, introducido menos que hace una década. Ambos operan conectado el mismo principio, de comunicar energía a los electrones casi para apresurarlos hasta la velocidad de la luz. El paso siguiente es reorientar el curso del movimiento del electrón. En un sincrotrón, el camino es casi circular, mientras que con el laser de electrón libre, ellos dispara a través de un pasaje formado por una línea doble de los imanes alterno que hacen frente a las direcciones que oponen - un undulator. Esto causa la emisión de radiografías. Sin embargo, la energía de la radiografía emitida por el laser de electrón libre es lejos más potente, permitiendo que la difracción analice cristales minúsculos pelado un micrón de diámetro. Su invención ha llevado ya a la revelación de varios cientos de estructuras de la proteína.

El receptor CystLT1

El estudio actual observaba el GPCR llamado el receptor CystTL1 que es a menudo un participante en la inflamación y la alergia. Por lo tanto también está implicado en la producción de síntomas del asma. Influencias del asma cerca del 10% de la población por todo el mundo.

Para obtener la estructura de este receptor, los investigadores examinaron su atascamiento con dos moléculas llamadas zafirlukast y pranlukast. Éstos se utilizan para tratar a pacientes con asma alérgico, rinitis y urticarial alérgicos. Aunque éstos se saben para dilatar las aerovías del pulmón y para luchar la inflamación, no son universal efectivos contra asma. Además, causan a menudo síntomas gastrointestinales y psiquiátricos como efectos secundarios. Los cristales del pranlukast fueron venidos cerca de 0,3 milímetros mientras que los cristales del zafirlukast lograron solamente el diámetro de algunos micrones.

Las investigaciones en los cristales del pranlukast y del zafirlukast, que eran cerca de 0,3 milímetros y algunos micrones de diámetro respectivamente, ocurrieron en varios centros internacionales. Los investigadores encontraron la estructura 3D de los complejos, pasando por el espesor entero de la membrana. Destaparon una nueva ligazón de disulfuro en la estructura de CysLT1-pranlukast que conecta dos hélices largas de la transmembrana. Las características específicas fueron observadas bajo la forma de adornos funcionales o microcontactos que cambian el fragmento de su reacción a los leukotrienes. Podían también determinar las cavidades ligand-obligatorias en ambos complejos que es únicamente diferente de todas las moléculas previamente observadas de GPCR. Encontraron diversos puntos de la acción recíproca entre cada uno de las dos moléculas de la droga con el receptor. El investigador Alejandra Luginina dice acariciadoramente de su trabajo, “éstas son estructuras únicas, y hemos crecido muy encariñados con ellos.”

Implicaciones

La estructura y el mecanismo de los receptores cambia la comprensión de cómo función de GPCRs. Además, saber estas drogas atan al receptor ayuda a desarrollar drogas más selectivas para el tratamiento del asma, de tal modo evitando efectos secundarios mientras que optimiza la eficacia. Todos estos descubrimientos han ayudado a entender cómo los ligands atan a las moléculas a base de grasa del receptor, y también muestran cómo los receptores pueden adaptarse para atar a dos antagonistas con diversas estructuras químicas.

Mientras que muestra un mecanismo posible de la activación del receptor, también sugiere una manera de desarrollar mejores drogas diseñadas para ajustar la estructura sabida así como las herramientas para ayudar a descubrir las moléculas del candidato. Los investigadores pueden legítimo estar alegres que han tomado su lugar entre muy los pocos laboratorios para haber tenido éxito en desenredar la estructura 3D de uno de estos receptores.

Source:
Journal reference:

Structure-based mechanism of cysteinyl leukotriene receptor inhibition by anti-asthmatic drugs. Aleksandra Luginina, Anastasiia Gusach, Egor Marin, Alexey Mishin, Rebecca Brouillette, Petr Popov, Anna Shiriaeva, Élie Besserer-Offroy, Jean-Michel Longpré, Elizaveta Lyapina, Andrii Ishchenko, Nilkanth Patel, Vitaly Polovinkin, Nadezhda Safronova, Andrey Bogorodskiy, Evelina Edelweiss, Hao Hu, Uwe Weierstall, Wei Liu, Alexander Batyuk, Valentin Gordeliy, Gye Won Han, Philippe Sarret, Vsevolod Katritch, Valentin Borshchevskiy and Vadim Cherezov. Science Advances. 09 Oct 2019: Vol. 5, no. 10, eaax2518. DOI: 10.1126/sciadv.aax2518. https://advances.sciencemag.org/content/5/10/eaax2518

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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