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Os cientistas de Ludwig desenvolvem o método robusto para refinar a imunoterapia personalizada do cancro

Os cientistas da investigação do cancro de Ludwig desenvolveram um método novo e mais exacto para identificar provavelmente os sinais moleculars do cancro ser apresentado às pilhas de T do ajudante, que estimulam e orquestram a resposta imune aos tumores e aos agentes infecciosos. O estudo, conduzido por David Gfeller e por Michal Bassani-Sternberg do ramo de Lausana do instituto de Ludwig para a investigação do cancro, é relatado na introdução actual da biotecnologia da natureza.

O método novo combina duas novas tecnologias poderosas. Um é uma tecnologia da espectrometria em massa desenvolvida pelo laboratório de Bassani-Sternberg obtem a ràpida e barata as seqüências de ácido aminado dos milhares de antígenos do peptide; ou fragmentos da proteína; limite a um complexo molecular conhecido como HLA que é expressado na superfície das pilhas. A outro é uma ferramenta computacional nova desenvolvida no laboratório de Gfeller que é baseado na aprendizagem de máquina, a aproximação computacional que põe o software do face-reconhecimento, entre outras coisas.

Este método avança nosso esforço para encontrar bons alvos para a imunoterapia do cancro. Mas é não somente importante para vacinas e outras imunoterapias. É igualmente uma ferramenta que nós nos estaremos usando para a ciência básica, para compreender melhor a interacção dos cancros com o sistema imunitário.”

Michal Bassani-Sternberg do ramo de Lausana do instituto de Ludwig para a investigação do cancro

As pilhas doentes e cancerígenos desbastam acima as proteínas aberrantes associadas com sua doença e indicam fragmentos daquelas proteínas em suas superfícies para soar um alarme imune. Fazem assim usando duas classes largas de moléculas de HLA: HLA-I, que activa as pilhas de T do assassino que destroem pilhas cancerígenos ou contaminadas, e HLA-II, que activa pilhas de T do ajudante.

Seqüências de ácido aminado distintas; ou “motivos obrigatórios” -; dirija o emperramento de peptides antigénicos a cada classe de moléculas de HLA; aqueles que faltam tais motivos não são apresentados por moléculas de HLA como alvos da resposta imune. Conhecer aqueles motivos permite assim que os pesquisadores seleccionem a coleção direita dos peptides para servir como alvos para (actualmente) as imunoterapias experimentais que são costuradas ao perfil molecular original do cancro de um indivíduo.

Os pesquisadores são já bastante bons em identificar peptides provavelmente para ligar HLA-I. Mas HLA-II provou mais problemático. “Ligar a HLA-II é compreendida muito menos boa,” diz Gfeller. “Mas nós sabemos da imunologia que a apresentação de antígeno de HLA-II às pilhas de T do ajudante é absolutamente crítica a aprontar a resposta imune.” Os resultados de estudos vacinais do cancro recente, além disso, indicaram que as pilhas de T do ajudante são vital importantes para a indução de respostas imunes antitumorosas eficazes.

As regras de emperramento de HLA-II foram duras fixar para baixo devido à diversidade de moléculas de HLA-II e à complexidade de seus testes padrões obrigatórios do peptide. Os pesquisadores supor que uma análise imparcial de testes padrões do ácido aminado nos peptides encadernados de HLA-II encontrados pela espectrometria em massa pôde revelar algumas daquelas regras. “Nós acreditamos que era muito importante desenvolver nosso próprio método computacional porque, essa maneira, nós poderia o ajustar para endereçar este problema particular,” diz Gfeller.

Para desenvolver seu modelo com carácter de previsão, a equipe de Ludwig Lausana isolou mais de 99.000 peptides limitados às moléculas de HLA-II e determinou suas seqüências de ácido aminado. Gfeller e seu postdoc Julien Racle alimentaram este conjunto de dados gigantesco a seu algoritmo de aprendizagem da máquina, MoDec (para a desconvolução do motivo), e mandaram-no procurar motivos obrigatórios de HLA-II.

Os resultados de MoDec foram usados para treinar um algoritmo para prever a capacidade obrigatória de HLA-II dos peptides de uma variedade de tumores e micróbios patogénicos. A identificação do predictor de peptides HLA-II-obrigatórios imunogenéticos provou, pela conta dos pesquisadores, ser pelo menos melhor duplo do que aquelas conseguida por esforços precedentes.

O algoritmo do predictor está sendo executado já no programa de Ludwig Lausana para desenvolver imunoterapias particularizadas para o cancro. Mais, os pesquisadores indicam que seu trabalho é provável ser útil aos estudos e às intervenções para doenças auto-imunes e infecciosas também.

Source:
Journal reference:

Racle, J. et al. (2019) Robust prediction of HLA class II epitopes by deep motif deconvolution of immunopeptidomes. Nature Biotechnology. doi.org/10.1038/s41587-019-0289-6.