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I cambiamenti epigenetici possono piombo allo sviluppo delle sostanze, altri cancri

La maggior parte delle casse del tumore stromal gastrointestinale (SOSTANZA), un tipo di cancro del tessuto molle (sarcoma), sono causate dalle mutazioni in geni che possono efficacemente essere mirati a con le droghe che inibiscono l'attività degli enzimi dipromozione della canaglia.

Ma un 10% stimato - 20% delle sostanze hanno mutazioni non identificabili o orientabili su un bersaglio. Ora, i ricercatori in una collaborazione di ricerca sul cancro di Boston-area hanno chiarito i meccanismi che permettono che questi cancri difficili da trattare si sviluppino ed in laboratorio gli esperimenti hanno identificato le strategie che potrebbero piombo alle efficaci nuove terapie.

La ricerca, uno sforzo comune dei ricercatori al policlinico di Massachusetts (MGH), il vasto istituto del MIT e Harvard, Dana-Farber Cancer Institute (DFCI) e Ludwig concentrano alla facoltà di medicina di Harvard (HMS), è pubblicata nella natura del giornale.

D'importanza, i ricercatori mostrano come i cambiamenti “epigenetici„ - cambiamenti in come il codice dei geni è letto dalle celle del tumore che non sono causate dalle mutazioni genetiche - possono piombo allo sviluppo delle sostanze e di altri cancri e da come può essere possibile mettere in cortocircuito il macchinario cancerogeno.

Il vostro genoma consiste di circa 6 piedi di DNA avvolti molto con attenzione per inserire nelle celle microscopiche. Uno dei trucchi che la cella usa per comprimere tutto questo DNA è di legarla su nei piccoli cicli.

Il co-author senior Bradley E. Bernstein, il MD, PhD, di MGH, vasto istituto e Ludwig concentra a Harvard

Paragona il trattamento ai laccetti, in cui ogni ciclo con attenzione legato è separato da un nodo. “Il nodo„ nelle celle è chiamato “un isolante„ nel gergo scientifico. Lui ed i suoi colleghi hanno trovato che uno di questi isolanti tiene normalmente un gene cancerogeno, FGF4, dall'entr inare contatto con un allungamento di DNA con un'opzione potente che accende un gene indipendente. In celle normali, il gene cancerogeno e l'opzione sono nei cicli separati e mai non non entr inare contatto tra loro. Tuttavia, in certi moduli della SOSTANZA, l'isolante non è funzionale, i cicli si fondono in uno e l'su opzione attiva erroneamente il gene cancerogeno FGF4.

I ricercatori stavano studiando un modulo della SOSTANZA che manca delle mutazioni cancerogene tipiche ma invece ha perso la funzione di un complesso degli enzimi chiamato SADH, che è normalmente chiave alla generazione di energia nella cella. Come la carenza dell'SADH contribuita a questa malignità era un mistero, ma una bugna interessante era che un trattamento ha chiamato la metilazione del DNA, che aggiunge i piccoli “tag chimici al DNA, è stato andato su di giri anormalmente in tumori SADH-carenti. Il gruppo ha trovato che la metilazione in eccesso ha distrutto molti isolanti in questi tumori, piombo ai contatti anormali fra le su opzioni e gli oncogeni. Oltre all'isolante interrotto che ha attivato l'oncogene FGF4, hanno identificato un isolante interrotto secondo vicino ad un gene normale chiamato KIT - il gene che è attivato anormalmente da una mutazione nella maggior parte delle altre sostanze.

Per convalidare i loro risultati, i ricercatori poi hanno trapiantato un tumore umano di SOSTANZA in un mouse per creare un avatar del mouse “o del modello„ sperimentale. Hanno indicato che il loro modello “mantiene fedelmente il epigenetics del tumore parentale„ compreso la metilazione sovralimentata del DNA e gli isolanti difettosi.

Per concludere, i ricercatori hanno indicato che la crescita dei tumori di modello potrebbe essere soppressa con classe A di droghe conosciute come gli inibitori del ricevitore di fattore di crescita (FGFR) del fibroblasto, o da solo o congiuntamente ad un'enzima-inibizione ha mirato al sunitinib chiamato terapia (Sutent®), una droga approvata dalla FDA per il trattamento della SOSTANZA.

“Sebbene alcune terapie mirate a possano aiutare i pazienti SADH-carenti di SOSTANZA, i bambini ed i giovani adulti che ottengono tipicamente questo modulo della SOSTANZA sviluppano generalmente rapido la resistenza alle droghe mirate a standard. Le comprensioni dalla nostra ricerca di collaborazione possono aprire i nuovi viali per le combinazioni difficili di nuove terapie in questo sottoinsieme della SOSTANZA ed altri cancri,„ ha detto il MD di George Demetri, il co-author senior dal Dana-Farber Cancer Institute ed il centro di Ludwig a Harvard. Bernstein aggiunge che “l'approvato dalla FDA la prima droga dell'FGFR-inibitore per il trattamento del cancro di vescica metastatico all'inizio di quest'anno e possono essere ri-scopo possibile questo o simili droghe in via di sviluppo per trattare la SOSTANZA SADH-carente.„

Source:
Journal reference:

Flavahan, W. A. et al. (2019) Altered chromosomal topology drives oncogenic programs in SDH-deficient GIST. Nature. doi.org/10.1038/s41586-019-1668-3