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As mudanças epigenéticas podem conduzir à revelação das essências, outros cancros

A maioria de caixas do tumor stromal gastrintestinal (ESSÊNCIA), um tipo de cancro do macio-tecido (sarcoma), são causadas por mutações nos genes que podem eficazmente ser visados com drogas que inibem a actividade de enzimas depromoção do trapaceiro.

Mas um 10% calculado a 20% das essências têm mutações não identificáveis ou targetable. Agora, os investigador em uma colaboração da investigação do cancro da Boston-área esclareceram os mecanismos que permitem que estes cancros de difícil tratamento se tornem, e no laboratório as experiências identificaram as estratégias que poderiam conduzir às terapias novas eficazes.

A pesquisa, um esforço conjunto dos investigador no Hospital Geral de Massachusetts (MGH), o instituto largo de MIT e Harvard, Dana-Farber Cancer Institute (DFCI) e o Ludwig centram-se na Faculdade de Medicina de Harvard (HMS), são publicados na natureza do jornal.

Importante, os investigador mostram como as mudanças “epigenéticas” - mudanças em como o código dos genes é lido pelas pilhas do tumor que não são causadas por mutações genéticas - podem conduzir à revelação das essências e dos outros cancros, e por como pode ser possível procurar um caminho mais curto a maquinaria cancerígena.

Seu genoma consiste em aproximadamente 6 pés do ADN envolvidos muito com cuidado para caber em pilhas microscópicas. Um dos truques que a pilha se usa para comprimir todo este ADN é amarrá-la acima em laços pequenos.

O co-autor superior Bradley E. Bernstein, DM, PhD, de MGH, instituto largo e o Ludwig centra-se em Harvard

Compara o processo aos laços, em que cada laço com cuidado amarrado é separado por um nó. O “nó” nas pilhas é chamado um “isolador” na linguagem científica. E seus colegas encontraram que um destes isoladores mantem normalmente um gene cancerígeno, FGF4, de entrar o contacto com um estiramento do ADN com um interruptor poderoso que girasse sobre um gene não relacionado. Em pilhas normais, o gene cancerígeno e o interruptor estão em laços separados e nunca entram o contacto um com o outro. Contudo, em alguns formulários da ESSÊNCIA, o isolador não é funcional, os laços fundem em um, e o em-interruptor activa equivocadamente o gene FGF4 cancerígeno.

Os investigador estudavam um formulário da ESSÊNCIA que falta mutações cancerígenas típicas mas perderam pelo contrário a função de um complexo da enzima chamado o ASAO, que é normalmente chave à geração da energia na pilha. Como a deficiência do ASAO contribuída a esta malignidade era um mistério, mas um indício interessante era que um processo chamou o methylation do ADN, que adiciona “etiquetas químicas pequenas ao ADN, revved anormalmente acima em tumores ASAO-deficientes. A equipe encontrou que o methylation adicional destruiu muitos isoladores nestes tumores, conduzindo aos contactos anormais entre em-interruptores e oncogenes. Além do que o isolador interrompido que activou o oncogene FGF4, identificaram um isolador interrompido segundo perto de um gene normal chamado JOGO - o gene que é activado anormalmente por uma mutação na maioria outras de essências.

Para validar seus resultados, os investigador transplantaram então um tumor humano da ESSÊNCIA em um rato para criar um avatar experimental do modelo ou do “rato”. Mostraram que seu modelo “mantem fielmente o epigenetics do tumor parental” que inclui o methylation sobrecarregado do ADN e os isoladores defeituosos.

Finalmente, os investigador mostraram que o crescimento dos tumores modelo poderia ser suprimido com uma classe de drogas conhecidas como inibidores do receptor do factor de crescimento (FGFR) do fibroblasto, ou apenas ou em combinação com uma enzima-inibição visou o sunitinib chamado terapia (Sutent®), uma droga aprovado pelo FDA para o tratamento da ESSÊNCIA.

“Embora algumas terapias visadas podem ajudar os pacientes ASAO-deficientes da ESSÊNCIA, as crianças e os adultos novos que obtêm tipicamente este formulário da ESSÊNCIA desenvolvem geralmente a resistência ràpida às drogas visadas padrão. As introspecções de nossa pesquisa colaboradora podem abrir avenidas novas para combinações de teste de terapias novas neste subconjunto da ESSÊNCIA e outros cancros,” disse a DM de George Demetri, o co-autor superior do Dana-Farber Cancer Institute e o centro de Ludwig em Harvard. Bernstein adiciona que “o FDA aprovou a primeira droga do FGFR-inibidor para o tratamento do cancro de bexiga metastático no começo desse ano, e pode ser re-finalidade possível esta ou drogas similares durante o processo de desenvolvimento para tratar a ESSÊNCIA ASAO-deficiente.”

Source:
Journal reference:

Flavahan, W. A. et al. (2019) Altered chromosomal topology drives oncogenic programs in SDH-deficient GIST. Nature. doi.org/10.1038/s41586-019-1668-3