Advertencia: Esta página es una traducción de esta página originalmente en inglés. Tenga en cuenta ya que las traducciones son generadas por máquinas, no que todos traducción será perfecto. Este sitio Web y sus páginas están destinadas a leerse en inglés. Cualquier traducción de este sitio Web y su páginas Web puede ser imprecisa e inexacta en su totalidad o en parte. Esta traducción se proporciona como una conveniencia.

Los cambios epigenéticos pueden llevar al revelado de los esenciales, otros cánceres

La mayoría de las cajas de tumor stromal gastrointestinal (ESENCIAL), un tipo de cáncer de tejido blando (sarcoma), son causadas por mutaciones en los genes que se pueden apuntar efectivo con las drogas que inhiben la actividad de las enzimas cáncer-que ascienden del granuja.

Pero un 10% estimado a los 20% de esenciales tienen mutaciones no identificables o targetable. Ahora, los investigadores en una colaboración de la investigación de cáncer del Boston-área han clarificado los mecanismos que permiten que estos cánceres difíciles de tratar se conviertan, y en laboratorio los experimentos han determinado las estrategias que podrían llevar a las nuevas terapias efectivas.

La investigación, un esfuerzo conjunto de investigadores en el Hospital General de Massachusetts (MGH), el instituto amplio de MIT y Harvard, Dana-Farber Cancer Institute (DFCI) y el Luis centran en la Facultad de Medicina de Harvard (HMS), se publica en la naturaleza del gorrón.

Importantemente, los investigadores muestran cómo los cambios “epigenéticos” - cambios en cómo la clave de genes es leída por las células del tumor que no son causadas por mutaciones genéticas - pueden llevar al revelado de esenciales y de otros cánceres, y cómo puede ser posible cortocircuitar la maquinaria cancerígena.

Su genoma consiste en cerca de 6 pies de DNA envueltos muy cuidadosamente para ajustar en las células microscópicas. Uno de los trucos que la célula utiliza para condensar toda esta DNA es atarlo hacia arriba en pequeños rizos.

El co-autor mayor Bradley E. Bernstein, Doctor en Medicina, doctorado, de MGH, instituto amplio y el Luis centra en Harvard

Él compara el proceso a los cordones, en los cuales cada rizo cuidadosamente atado es separado por un nudo. El “nudo” en las células se llama un “aislador” en lenguaje científico. Él y sus colegas encontraron que uno de estos aisladores guarda normalmente un gen cancerígeno, FGF4, de entrar en el contacto con un alargamiento de la DNA con un interruptor potente que gire un gen sin relación. En células normales, el gen cancerígeno y el interruptor están en rizos separados y nunca entran en el contacto el uno con el otro. Sin embargo, en algunas formas del ESENCIAL, el aislador no es funcional, los rizos se combinan en uno, y el en-interruptor activa equivocadamente el gen cancerígeno FGF4.

Los investigadores estudiaban una forma del ESENCIAL que falta mutaciones cancerígenas típicas pero en lugar de otro han perdido la función de un complejo de la enzima llamado el SADO, que es normalmente dominante a la generación de la energía en la célula. Cómo la deficiencia del SADO contribuida a esta malignidad era un misterio, pero una pista interesante era que un proceso llamó la metilación de la DNA, que agrega pequeñas “etiquetas químicas” a la DNA, revved anormalmente hacia arriba en tumores SADO-deficientes. Las personas encontraron que exceso de la metilación destruyó muchos aisladores en estos tumores, llevando a los contactos anormales entre los en-interruptores y los oncogenes. Además del aislador roto que activó el oncogene FGF4, determinaron un aislador roto segundo cerca de un gen normal llamado KIT - el gen que es activado anormalmente por una mutación en la mayoría de los otros esenciales.

Para validar sus conclusión, los investigadores entonces trasplantaron un tumor humano del ESENCIAL en un ratón para crear a un avatar experimental del modelo o “del ratón”. Mostraron que su modelo “mantiene fielmente el epigenetics del tumor parental” incluyendo la metilación sobrealimentada de la DNA y los aisladores defectuosos.

Finalmente, los investigadores mostraron que el incremento de los tumores modelo se podría suprimir con una clase de las drogas conocidas como inhibidores del receptor del factor de incremento (FGFR) del fibroblasto, o solamente o conjuntamente con una enzima-inhibición apuntó el sunitinib llamado terapia (Sutent®), una droga aprobada por la FDA para el tratamiento del ESENCIAL.

“Aunque algunas terapias apuntadas pueden ayudar los pacientes SADO-deficientes del ESENCIAL, los niños y los adultos jovenes que consiguen típicamente esta forma del ESENCIAL desarrollan generalmente resistencia rápidamente a las drogas apuntadas patrón. Los discernimientos de nuestra investigación colaborativa pueden abrir las nuevas avenidas para las combinaciones de prueba de nuevas terapias en este subconjunto del ESENCIAL y otros cánceres,” dijo el Doctor en Medicina de George Demetri, el co-autor mayor del Dana-Farber Cancer Institute y el centro de Luis en Harvard. Bernstein agrega que “el aprobado por la FDA la primera droga del FGFR-inhibidor para el tratamiento del cáncer de diafragma metastático a principios de este año, y pueden ser re-propósito posible este o drogas similares en el revelado para tratar ESENCIAL SADO-deficiente.”

Source:
Journal reference:

Flavahan, W. A. et al. (2019) Altered chromosomal topology drives oncogenic programs in SDH-deficient GIST. Nature. doi.org/10.1038/s41586-019-1668-3