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Le médicament neuf traite l'inflammation liée à la cardiopathie héritée dans les jeunes athlètes

Quand les jeunes athlètes remarque la mort subite cardiaque pendant qu'ils font fonctionner en bas du terrain de jeu, il est habituellement dû à la myocardiopathie arrhythmogénique (ACM), une cardiopathie héritée. Maintenant, les chercheurs de Johns Hopkins ont jeté la lumière neuve sur le rôle du système immunitaire dans l'étape progressive d'ACM et, dans le procédé, ont découvert un médicament neuf qui pourrait aider à éviter des sympt40mes et l'étape progressive de la maladie d'ACM à l'insuffisance cardiaque dans quelques patients.

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Un coeur sain de souris (laissé), un coeur de souris avec la myocardiopathie (centre) et un coeur de souris avec la myocardiopathie traité avec du médicament de N-F-κB-blocage Bay-11-7082 (droit). Crédit : Circulation

« Nous nous sommes rendus compte que l'inflammation de muscle cardiaque dans ACM est beaucoup plus compliquée que nous avons pensé, mais également pourrions fournir une stratégie thérapeutique, » dit Stephen Chelko, Ph.D., professeur adjoint de médicament à l'École de Médecine d'Université John Hopkins et auteur supérieur du papier neuf, en septembre dans la circulation.

Dans ACM, les patients hébergent souvent des mutations en cinq gènes l'uns des qui composent le desmosome cardiaque -- le matériau gluelike qui retient des cellules de coeur ensemble et les aides combinent la synchronisation mécanique et électrique des cellules de coeur. Pour cette raison, il est souvent appelé « une maladie du desmosome cardiaque. » Dans les patients avec ACM, les cellules de coeur tirent à part au fil du temps, et ces cellules sont remplacées par le tissu endommagé et enflammé de cicatrice. Ces cicatrices peuvent augmenter le risque de cas des rythmes cardiaques irréguliers et mener à la mort subite cardiaque si le tissu de cicatrice fait raidir la paroi de coeur et le rendent impossible de pomper.

Si une personne se rend compte qu'elles transportent une mutation génétique ACM-entraînante, les médecins aident elles pour éviter la mort cardiaque par des modifications de mode de vie, telles que la restriction d'exercice, et les médicaments qui maintiennent leur fréquence cardiaque inférieure. Cependant, il n'y a actuel aucun médicament qui traitent les anomalies de structure fondamentales du desmosome. Les gens qui vivent toujours depuis de nombreuses années avec ACM accumulent le tissu et l'inflammation de cicatrice à leurs coeurs, menant à la cardiopathie continuelle.

Nous avons tendu dans le passé à voir ACM en tant que quelque chose qui des destructions dues à un événement arhythmique subit. Mais maintenant nous commençons à le voir également comme maladie inflammatoire chronique qui peut progresser plus lentement au fil du temps, menant à l'insuffisance cardiaque. »

Stephen Chelko, Ph.D., professeur adjoint de médicament à l'École de Médecine d'Université John Hopkins

Chelko et ses collègues ont voulu déterminer la cause moléculaire de l'inflammation aux coeurs des gens avec ACM. Ainsi ils ont étudié des souris avec une mutation ACM-entraînante, ainsi que des cellules myocardiques produites des cellules souche d'isolement dans un patient d'ACM. Ils ont constaté que l'inflammation liée à la maladie a résulté de deux causes indépendantes. D'abord, ils ont remarqué les hauts niveaux des macrophages, un type de cellule immunitaire qui est normalement trouvée aux sites de l'inflammation, comme autour des coupures ou les coups de racloir qui sont curatifs.

Les « macrophages sont habituellement les bons garçons qui aident à guérir une blessure et puis à partir, » ont dit Chelko. « Mais dans ACM ils installeront de manière permanente l'atelier au coeur, qui, au fil du temps, réduit son fonctionnement. »

L'équipe de Chelko a également constaté que dans ACM, les cellules de coeur elles-mêmes sont déclenchées par une protéine connue sous le nom de kappa-lumière-réseau-amplificateur nucléaire de facteur des cellules de B activées (N-F-κB) pour produire les cytokines appelées de produits chimiques, qui agissent en tant que radiophares voyageurs pour d'autres cellules et molécules inflammatoires. Quand les chercheurs ont traité des souris ou ont isolé des cellules avec du médicament bloquant N-F-κB, cellules de coeur arrêtées produisant plusieurs de ces cytokines, menant à l'inflammation et à l'infiltration diminuées des cellules inflammatoires. Dans des modèles de souris d'ACM, les animaux traités avec du médicament de N-F-κB-blocage Bay-11-7082 ont eu une augmentation double de la fonction cardiaque, mesurée par combien de sang leurs coeurs pourraient pomper au fil du temps avec les animaux non traités d'ACM. Ils ont également eu une réduction double de tissu endommagé et inflammatoire de cicatrice au coeur.

Plus d'un tiers de patients avec ACM qui meurent de la mort subite cardiaque n'ont des sympt40mes cardiaques pas précédents, ainsi ne les sauraient pas jamais pour rechercher la demande de règlement. Cependant, pour des parents de ces gens qui découvrent qu'ils transportent une mutation génétique entraînant ACM -- ou ceux qui découvrent la mutation pour d'autres raisons -- un médicament pourrait aider à stave hors circuit la cardiopathie à long terme, Chelko a dit.

Tandis que le médicament Bay-11-7082 actuel est seulement employé dans le laboratoire pour des buts expérimentaux, les États-Unis Food and Drug Administration ont reconnu le canakinumab, un médicament qui vise la même voie inflammatoire, pour l'usage dans l'arthrite juvénile et une collection des syndromes automatique-inflammatoires rares. Canakinumab également est étudié pour l'usage dans la maladie coronarienne. Le groupe de Chelko vérifie maintenant si ce médicament aurait le même effet que Bay-11-7082 dans ACM.

Nous sommes très enthousiastes pour avoir fondé un médicament approuvé par le FDA qui peut réduire l'inflammation de coeur dans ACM, et nous sommes désireux de faire plus de recherche pour aider éventuel ceux qui transportent ces mutations génétiques. »

Stephen Chelko, Ph.D.

Source:
Journal reference:

Chelko, S.P, et al. (2019) Therapeutic Modulation of the Immune Response in Arrhythmogenic Cardiomyopathy. Circulation. doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.040676.

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