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A droga nova trata a inflamação relativa à doença cardíaca herdada em atletas novos

Quando os atletas novos experimentam a morte cardíaca repentina enquanto são executado abaixo do campo de acção, é geralmente devido à cardiomiopatia arritmogénica (ACM), uma doença cardíaca herdada. Agora, os pesquisadores de Johns Hopkins derramaram a luz nova no papel do sistema imunitário na progressão de ACM e, no processo, descobriram uma droga nova que pudesse ajudar a impedir sintomas e progressão da doença de ACM à parada cardíaca em alguns pacientes.

A droga nova trata a inflamação relativa à doença cardíaca herdada em atletas novos
Um coração saudável do rato (deixado), um coração do rato com cardiomiopatia (centro) e um coração do rato com cardiomiopatia tratado com a droga deobstrução Bay-11-7082 (direita). Crédito: Circulação

“Nós realizamos que a inflamação do músculo de coração em ACM é muito mais complicada do que nós pensamos, mas igualmente pudemos fornecer uma estratégia terapêutica,” diz Stephen Chelko, Ph.D., professor adjunto da medicina na Faculdade de Medicina da Universidade Johns Hopkins e autor superior do papel novo, no Sept. na circulação.

Em ACM, os pacientes abrigam frequentemente mutações em alguns dos cinco genes que compo o desmosome cardíaco -- o material gluelike que mantem as pilhas do coração unidas e as ajudas coordenam a sincronização mecânica e elétrica de pilhas do coração. Devido a isto, é chamado frequentemente “uma doença do desmosome cardíaco.” Nos pacientes com ACM, as pilhas do coração puxam distante ao longo do tempo, e estas pilhas são substituídas com o tecido danificado e inflamado da cicatriz. Estas cicatrizes podem aumentar o risco de exemplos de ritmos irregulares do coração e conduzi-lo à morte cardíaca repentina se o tecido da cicatriz faz com que a parede do coração se endureça e tornam incapaz de bombear.

Se uma pessoa está ciente que levam uma mutação genética decausa, os doutores ajudam os a evitar a morte cardíaca através das mudanças do estilo de vida, tais como a limitação do exercício, e as medicamentações que mantêm sua frequência cardíaca baixa. Contudo, não há actualmente nenhuma droga que trata os defeitos estruturais subjacentes do desmosome. Os povos que vivem por muitos anos com o ACM ainda acumulam o tecido e a inflamação da cicatriz em seus corações, conduzindo à doença cardíaca crônica.

Nós tendemos no passado a ver ACM como algo que as matanças devido a um evento arrítmico repentino. Mas agora nós estamos começando vê-lo igualmente como uma doença inflamatório crônica que possa progredir mais lentamente ao longo do tempo, conduzindo à parada cardíaca.”

Stephen Chelko, Ph.D., professor adjunto da medicina na Faculdade de Medicina da Universidade Johns Hopkins

Chelko e seus colegas quiseram determinar a causa molecular da inflamação nos corações dos povos com ACM. Assim estudaram ratos com uma mutação decausa, assim como pilhas de músculo do coração geradas das células estaminais isoladas de um paciente de ACM. Encontraram que a inflamação associada com a doença elevarou de duas causas separadas. Primeiramente, observaram os níveis elevados de macrófagos, um tipo de pilha imune que é encontrada normalmente em locais da inflamação, como em torno dos cortes ou os arranhões que são curas.

Os “macrófagos são geralmente os bons rapazes que ajudam a curar uma ferida e à sair então,” disseram Chelko. “Mas em ACM estão estabelecendo permanentemente a loja no coração, que, ao longo do tempo, reduz sua função.”

A equipe de Chelko igualmente encontrou que em ACM, as pilhas elas mesmas do coração estão provocadas por uma proteína conhecida como o kappa-luz-corrente-realçador nuclear do factor das pilhas de B ativadas (N-F-κB) para produzir os produtos químicos chamados os cytokines, que actuam como balizas de direcção para outras pilhas e moléculas inflamatórios. Quando os pesquisadores trataram ratos ou isolaram pilhas com uma droga que obstrui N-F-κB, pilhas do coração paradas produzindo muitos destes cytokines, conduzindo à inflamação e à infiltração diminuídas de pilhas inflamatórios. Em modelos do rato de ACM, os animais tratados com a droga deobstrução Bay-11-7082 tiveram um aumento duplo na função do coração, medida por quanto sangue seus corações poderiam bombear ao longo do tempo comparado com os animais não tratados de ACM. Igualmente tiveram uma redução dupla do tecido danificado e inflamatório da cicatriz no coração.

Mais de um terço dos pacientes com ACM que morrem da morte cardíaca repentina têm sintomas cardíacos não precedentes, assim que não os saberiam nunca para procurar o tratamento. Contudo, para parentes destes povos que descobrem que levam uma mutação genética que causa ACM -- ou aqueles que descobrem a mutação por outras razões -- uma droga poderia ajudar a deter a doença cardíaca a longo prazo, Chelko disse.

Quando a droga Bay-11-7082 for usada actualmente somente no laboratório para finalidades experimentais, os E.U. Food and Drug Administration aprovaram o canakinumab, uma droga que visasse o mesmo caminho inflamatório, para o uso na artrite juvenil e uma coleção de síndromes auto-inflamatórios raras. Canakinumab está sendo estudado igualmente para o uso na doença arterial coronária. O grupo de Chelko está investigando agora se esta droga teria o mesmo efeito que Bay-11-7082 em ACM.

Nós somos muito entusiasmado ter encontrado uma droga aprovado pelo FDA que possa reduzir a inflamação do coração em ACM, e nós estamos ansiosos para fazer mais pesquisa para ajudar finalmente aqueles que levam estas mutações genéticas.”

Stephen Chelko, Ph.D.

Source:
Journal reference:

Chelko, S.P, et al. (2019) Therapeutic Modulation of the Immune Response in Arrhythmogenic Cardiomyopathy. Circulation. doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.040676.

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