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La nueva droga trata la inflamación relacionada con la enfermedad cardíaca heredada en atletas jovenes

Cuando los atletas jovenes experimentan muerte cardiaca súbita mientras que se ejecutan abajo del terreno de juego, es generalmente debido a la cardiomiopatía arritmogénica (ACM), una enfermedad cardíaca heredada. Ahora, los investigadores de Johns Hopkins han vertido la nueva luz en el papel del sistema inmune en la progresión de ACM y, en el proceso, la han descubierto una nueva droga que pudo ayudar a prevenir síntomas y la progresión de la enfermedad de ACM al paro cardíaco en algunos pacientes.

La nueva droga trata la inflamación relacionada con la enfermedad cardíaca heredada en atletas jovenes
Un corazón sano del ratón (dejado), un corazón del ratón con la cardiomiopatía (centro) y un corazón del ratón con cardiomiopatía tratado con la droga N-F-κB-que ciega Bay-11-7082 (derecha). Haber: Circulación

“Realizamos que la inflamación del músculo cardíaco en ACM es mucho más complicada que pensamos, pero también puede ser que ofrezcamos una estrategia terapéutica,” dice a Stephen Chelko, Ph.D., profesor adjunto del remedio en la Facultad de Medicina de la Universidad John Hopkins y autor mayor del nuevo papel, en el sept. en la circulación.

En ACM, los pacientes abrigan a menudo mutaciones en los cinco genes uces de los que componen el desmosome cardiaco -- el material gluelike que lleva a cabo las células del corazón juntas y las ayudas coordinan la sincronización mecánica y eléctrica de las células del corazón. Debido a esto, a menudo se llama “una enfermedad del desmosome cardiaco.” En pacientes con ACM, las células del corazón tiran aparte en un cierto plazo, y estas células se reemplazan por el tejido dañado e inflamado de la cicatriz. Estas cicatrices pueden aumentar el riesgo de casos de los ritmos irregulares del corazón y llevar a la muerte cardiaca súbita si el tejido de la cicatriz hace la pared del corazón atiesarse y hacen incapaz de bombear.

Si una persona es consciente que llevan una mutación genética ACM-que causa, los doctores ayudan les para evitar muerte cardiaca a través de cambios de la forma de vida, tales como restricción del ejercicio, y a las medicaciones que mantienen su ritmo cardíaco inferior. Sin embargo, no hay actualmente drogas que tratan los defectos estructurales subyacentes del desmosome. La gente que todavía vive durante muchos años con ACM acumula el tejido y la inflamación de la cicatriz en sus corazones, llevando a la enfermedad cardíaca crónica.

Tendimos en el pasado a ver ACM como algo que los aviones derribados debido a una acción arrítmica súbita. Pero ahora estamos comenzando también a verla como enfermedad inflamatoria crónica que pueda progresar más despacio en un cierto plazo, llevando al paro cardíaco.”

Stephen Chelko, Ph.D., profesor adjunto del remedio en la Facultad de Medicina de la Universidad John Hopkins

Chelko y sus colegas quisieron determinar la causa molecular de la inflamación en los corazones de la gente con ACM. Estudiaron tan ratones con una mutación ACM-que causaba, así como las células musculares de músculo cardíaco generadas de las células madres aisladas de un paciente de ACM. Encontraron que la inflamación asociada a la enfermedad se presentó a partir de dos causas separadas. Primero, notaron los niveles de macrófagos, un tipo de célula inmune que se encuentra normalmente en los sitios de la inflamación, por ejemplo alrededor de los cortes o los rasguños que son curativos.

Los “macrófagos son los buenes chicos que ayudan a curar una herida y después a irse,” dijeron generalmente a Chelko. “Pero en ACM están fijando permanente el taller en el corazón, que, reduce en un cierto plazo su función.”

Las personas de Chelko también encontraron que en ACM, las células ellos mismos del corazón son accionadas por una proteína conocida como Kappa-luz-cadena-reforzador nuclear del factor de las células de B activadas (N-F-κB) para producir las substancias químicas llamadas los cytokines, que actúan como balizas autoguiadas hacia el blanco para otras células y moléculas inflamatorias. Cuando los investigadores trataron ratones o aislaron las células con una droga que cegaba N-F-κB, células del corazón paradas produciendo muchos de estos cytokines, llevando a la inflamación y a la infiltración disminuidas de células inflamatorias. En modelos del ratón de ACM, los animales tratados con la droga N-F-κB-que cegaba Bay-11-7082 tenían un aumento doble en la función del corazón, medida por cuánta sangre podrían bombear sus corazones comparado en un cierto plazo con los animales no tratados de ACM. También tenían una reducción doble del tejido dañado e inflamatorio de la cicatriz en el corazón.

Más de una mitad de pacientes con ACM que mueran de muerte cardiaca súbita tiene síntomas cardiacos no anteriores, así que no los sabría nunca para buscar el tratamiento. Sin embargo, para los parientes de esta gente que descubre que llevan una mutación genética que causa ACM -- o los que descubren la mutación por otros motivos -- una droga podría ayudar a stave lejos enfermedad cardíaca a largo plazo, Chelko dijo.

Mientras que la droga Bay-11-7082 se utiliza actualmente solamente en el laboratorio para los propósitos experimentales, los E.E.U.U. Food and Drug Administration han aprobado el canakinumab, una droga que apunta el mismo camino inflamatorio, para el uso en artritis juvenil y una colección de síndromes auto-inflamatorios raros. Canakinumab también se está estudiando para el uso en enfermedad de la arteria coronaria. El grupo de Chelko ahora está investigando si esta droga tendría el mismo efecto que Bay-11-7082 en ACM.

Somos muy emocionados haber encontrado una droga aprobada por la FDA que pueda reducir la inflamación del corazón en ACM, y somos impacientes hacer más investigación para ayudar final a los que lleven estas mutaciones genéticas.”

Stephen Chelko, Ph.D.

Source:
Journal reference:

Chelko, S.P, et al. (2019) Therapeutic Modulation of the Immune Response in Arrhythmogenic Cardiomyopathy. Circulation. doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.040676.

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