Les chercheurs recensent le mécanisme neuf par lequel les cellules cancéreuses deviennent résistantes au ferroptosis

Une équipe de recherche internationale a trouvé qu'un cancer de voie différente devient résistant à la chimiothérapie, proposant un objectif neuf pour des médicaments.

La chimiothérapie détruit des cellules de cancers en les empêchant de se multiplier et en induisant la « mort cellulaire », un procédé naturel qui peut être amélioré avec des médicaments. Une forme de mort cellulaire, ferroptosis appelé - mort cellulaire fer-dépendante - est provoquée par la dégradation des graisses (lipides) qui composent la membrane cellulaire.

Maintenant, une équipe aboutie par des chercheurs à partir de l'Allemagne et l'inclusion des scientifiques impériaux de Londres d'université ont découvert un mécanisme neuf par lequel les cellules cancéreuses deviennent résistantes au ferroptosis. Beaucoup de cancers agressifs et résistant à la drogue sont vulnérables au ferroptosis mais ils peuvent également utiliser les mécanismes particuliers pour le bloquer.

Le travail de l'équipe, aujourd'hui publié en nature, fournit un objectif neuf pour les médicaments qui suppriment le mécanisme neuf découvert, permettant à la mort cellulaire de ferroptosis de prendre la prise en cellules cancéreuses susceptibles.

Professeur Ed Tate, du département de chimie à impérial, a dit :

La découverte d'une résistance complet neuve de gain de cellules de voie nous permettra de concevoir les médicaments qui visent ce mécanisme. En fait, nous avons déjà des fils de médicament que nous avons précédemment développé le ce visons indirectement ce mécanisme, et les vérifions dans le laboratoire.

Ferroptosis se fonde sur l'oxydation sur des lipides dans la membrane cellulaire - le décollage des électrons de ces lipides, les faisant dégrader. On l'a déjà su qu'une molécule, la peroxydase appelée 4 (GPX4), inverses de glutathion ce de processus, agissant en tant qu'antioxydant. Il y a des médicaments qui visent GPX4, mais la plupart des cancers sont encore résistants au ferroptosis.

Maintenant, l'équipe de recherche a découvert une molécule différente FSP1 appelé qui agit également en tant que lipide antioxydant, cellules cancéreuses de délivrance de la mort cellulaire de ferroptosis même lorsqu'ils sont affamés de GPX4. Aussi bien que recenser le rôle de FSP1 en évitant le ferroptosis, l'équipe a également trouvé plusieurs moyens potentiels de le viser avec des médicaments et pour cette raison de réduire la résistance.

Pour fonctionner, FSP1 a besoin d'aide d'une enzyme N-myristoyltransferase appelé, ou de NMT. Précédemment, l'équipe au médicament développé impérial aboutit pour supprimer l'activité de NMT afin de bloquer l'infection par le virus de rhume.

Andrea Goya Grocin, un stagiaire financé par CRUK de PhD dans le groupe de professeur Tate au département de chimie, a appliqué une suite des outils chimiques développés à impérial pour étudier FSP1 et sa modification par NMT. Andrea a dit :

Car les tumeurs traitement-résistantes gagnent la résistance au ferroptosis, les demandes de règlement qui introduisent le ferroptosis ont basé sur l'inhibition de FSP1, de GPX4, de NMT, ou d'une combinaison de chacun des trois, ont le potentiel grand pour la traduction dans de futures applications cliniques.

Source:
Journal reference:

Doll, S. et al. (2019) FSP1 is a glutathione-independent ferroptosis suppressor. Nature. doi.org/10.1038/s41586-019-1707-0