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Les cellules souche de Pluripotent aident la compréhension anticipée de la façon dont la maladie de Huntington se développe

La maladie de Huntington (HD) est une maladie héréditaire fatale pour laquelle il n'y a aucun remède. Une étude nouvelle du centre médical de Cèdre-Sinai, Los Angeles, utilisant les cellules souche pluripotent avance la compréhension de la façon dont la maladie développe et peut aider à préparer le terrain pour recenser des voies pour de futures demandes de règlement. Les résultats sont publiés dans le tourillon de la maladie de Huntington.

HD est provoqué par une extension de la suite de répétition d'un triplet de « CAG » dans le gène du huntingtin (HTT), qui a comme conséquence une protéine avec une séquence anormalement longue de polyglutamine. Les personnes avec entre 36-40 répétitions de CAG ont une forme moins sévère de HD avec le début postérieur et l'étape progressive plus lente. HD est traditionnellement considéré comme trouble neurodegenerative de début adulte, mais un nombre restreint de patients transportent plus de 60 répétitions de CAG, qui entraîne une forme sévère avec le début juvénile. La présente étude a été conçue pour explorer les aspects neurodevelopmental potentiels de la maladie.

Les chercheurs ont employé les cellules souche pluripotent induites (iPSC) utilisant cinq lignées cellulaires produites de HD juvénile et de cinq contrôles pour modéliser le développement de la région du cerveau le plus affecté par HD. Principal enquêteur la Virginie B. Mattis, PhD, avec le conseil supérieur l'institut régénérateur de médicament et le service des sciences biomédicales ; Centre médical de Cèdre-Sinai, Los Angeles quand l'étude a été entreprise, expliquée :

Avant la découverte des cellules souche embryonnaires, seulement les tissus d'esprit humain post mortem étaient procurables pour que nous étudient, limitant l'enquête sur la pathophysiologie de développement de la maladie. Cependant, avec l'utilisation de l'iPSC, les cellules somatiques ont reprogrammé à la condition embryonnaire, moyens qu'il est possible de se concentrer sur les origines de HD en tissus d'esprit humain s'est produit in vitro.

Utilisant l'immunocytochimie et la quantification stéréologique, les chercheurs ont étudié la différenciation des iPSCs humains vers le destin et la caractérisation striatal. Il y avait un délai distinct à l'étude de l'iPSC juvénile du début HD caractérisé par le plus grand pourcentage des cellules neurales de nestin-expression d'ancêtre à 42 jours de différenciation. Nestin est une borne neurale d'ancêtre qui est exprimée dans tout le développement du système nerveux central. Une inversion partielle de ce phénotype a été expliquée utilisant des petites molécules ou des oligonucléotides antisens.

Cette étude fournit la preuve de supporter l'hypothèse du phénotype retardé de développement dans le striatum juvénile de patient du début HD. Après différenciation vers le destin striatal, les cultures juvéniles de HD ont montré un pourcentage sensiblement plus élevé des cellules de positif de nestin. La précipitation de HTT au cours de la différenciation peut renverser le phénotype. L'inhibition de la voie canonique d'encoche (DAPT) a renversé le phénotype élevé de nestin. Cette approche de la maladie modélisant des présents une opportunité idéale d'étudier le début tôt de la maladie et son étape progressive et peut fournir l'analyse à la compréhension des aspects de développement de HD juvénile. Une meilleure compréhension que les origines de la maladie pourraient faciliter en visant des voies d'intervention thérapeutique à l'avenir.

La Virginie B. Mattis du centre médical de Cèdre-Sinai, Los Angeles

HD est une maladie neurodegenerative génétique fatale caractérisée par l'atrophie de certaines régions du cerveau. Il entraîne la perte graduelle de cellules nerveuses dans le cerveau. Les patients de HD remarquent des changements de comportement et des mouvements excessifs. Les sympt40mes comprennent des modifications de personnalité, des sautes de humeur et dépression, manque de mémoire et jugement nui, et démarche et des mouvements involontaires instables (chorée). Chaque enfant d'un parent de HD a une possibilité de 50% d'hériter du gène. Les patients survivent habituellement 10-20 ans après diagnostic.

Source:
Journal reference:

Mathkar, P. P. et al. (2019) Characterization of Neurodevelopmental Abnormalities in iPSC-Derived Striatal Cultures from Patients with Huntington’s Disease. Journal of Huntington's Disease. doi.org/10.3233/JHD-180333