El estudio utiliza la levadura del panadero para mostrar cómo los genes obran recíprocamente para influenciar un resultado celular asombrosamente

La mayoría de las enfermedades son complejas--causado por las averías en genes múltiples--pero estudiando cómo las combinaciones de los rasgos celulares de diversa influencia genética de las variantes son desafiadoras. Un nuevo estudio de las personas de Frederick Roth, fuera hoy en los sistemas de la célula del gorrón, utiliza la levadura del panadero como sistema modelo para demostrar una nueva aproximación para entender cómo los genes pueden obrar recíprocamente de maneras inesperadas.

Investigación anterior en las células de levadura por las personas del centro de Donnelly reveladoras cómo los genes obran recíprocamente en pares y en combinaciones de threes, teniendo en cuenta casi los 6.000 genes en el genoma de levadura.

Ahora Roth, un profesor de la genética molecular y de informática en el centro de Donnelly para la investigación celular y biomolecular y un científico mayor en el instituto de investigación de Lunenfeld-Tanenbaum en el sistema de la salud de Sinaí en Toronto, quiso tomar este más futuro e investigar cómo grupos más grandes de genes trabajan juntos.

Él decidía centrarse en un grupo de 16 genes que codifican las proteínas conocidas como transportadores de ABC que las toxinas y desecho de la bomba fuera de las células. Los transportadores de ABC se encuentran en la superficie de la célula y se implican en resistencia a los medicamentos.

Los transportadores de ABC son una manera dominante de bombear las pequeñas moléculas de la célula. Son una fuente importante de la resistencia a los medicamentos para el cáncer, y también de la resistencia antibiótico en bacterias y hongos.”

Frederick Roth, profesor de la genética molecular y de informática, centro de Donnelly, universidad de Toronto

Las personas de Roth desarrollaron una estrategia general, un análisis genético del X-gen, o XGA, para entender el impacto de perturbar muchas diversas combinaciones del gen. Para demostrar la aproximación, dirigieron más de 5000 deformaciones de la levadura, cada uno que faltaba un subconjunto al azar de 16 genes del transportador de ABC, y probaron la capacidad de cada deformación de crecer cuando estaban expuestos a un panel de 16 diversas drogas.

Los transportadores son cada uno de ABC capaces de librar las células de un subconjunto específico de moléculas dañinas. Para cualquier droga dada, por lo tanto se preveía que eliminar los transportadores de ABC no haga nada ni haría la levadura más sensible a esa droga. En el caso de fluconazole, una medicación antihongos de primera línea, suprimiendo el gen PDR5 hizo las células altamente sensibles al fluconazole. Esto fue preveída dado que el transportador PDR5 está sabido para bombear fuera el fluconazole.

Pero a veces, el retiro de un transportador aumentó bastante que reducido la resistencia de las células a la droga. Por ejemplo, cuando el gen SNQ2 fue suprimido, las células llegan a ser más resistentes al fluconazole. Aún más asombrosamente, había ejemplos donde quitando equipos más grandes de transportadores tenía un efecto sinérgico, llevando a las células híper-droga-resistentes.

Mientras que los investigadores comenzaron a quitar ciertos genes del transportador de la levadura, las células crecieron mejores hasta que la deformación que faltaba cuatro genes creciera dos veces más rápida que la deformación “sana” que contenía todos los genes. Cuando el exportador sabido del fluconazole, PDR5, fue quitado, las células llegaron a ser de nuevo sensibles al fluconazole, sugiriendo que estos cuatro transportadores “están poniendo normalmente los frenos” en PDR5, de modo que suba su actividad como más de estos genes se suprimen. Sin embargo, cómo ocurre éste no estaba sin obstrucción.

De acuerdo con todo sabida sobre estos genes, Albi Celaj, un becario postdoctoral en el laboratorio y un autor importante en el papel, desarrollaron una demostración modelo de cómputo de la “red neuronal” que los cuatro genes pueden reprimir PDR5 en por lo menos dos maneras diferentes. Las personas de Roth, en colaboración con las personas de Igor Stagljar, también un profesor en el centro de Donnelly, confirmaron este modelo. Mostraron que los cuatro genes sirven ambos para amortiguar abajo de la cantidad del transportador PDR5 que es producido por la célula, y que pueden atar directamente los transportadores SNQ2 y YOR1 a PDR5, ofreciendo a un potencial el mecanismo directo para la represión de la actividad del transportador PDR5.

“Sabíamos antes que de ése PDR5 es la bomba mayor de la emanación para el fluconazole,” dice a Roth. “Pero ahora destapamos esta historia del cinco-gen donde necesitamos suprimir cuatro genes para lograr resistencia máxima pero suprimir un quinto gen [PDR5] invierte totalmente este efecto.”

Roth espera que otros grupos también hagan uso de la estrategia de XGA, que se puede aplicar a otros equipos de genes y de células potencialmente humanas, para intentar y para tomar el pelo aparte otras combinaciones complicadas de efectos genéticos.

Así como ofrecer nuevos discernimientos en acciones recíprocas más de categoría alta del gen, las conclusión también revelan los mecanismos moleculares por los cuales las células pueden ganar resistencia a los medicamentos con las implicaciones para el revelado de nuevos tratamientos.

Este trabajo hecho estaba en colaboración con Nozomu Yachie, profesor adjunto en el centro de investigación para la ciencia y la tecnología avanzadas de la universidad de Tokio.

Source:
Journal reference:

Celaj, A., et al. (2019) Highly Combinatorial Genetic Interaction Analysis Reveals a Multi-Drug Transporter Influence Network. Cell Systems. doi.org/10.1016/j.cels.2019.09.009.