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L'étude indique le gène druggable nouveau de gestionnaire dans des tumeurs stromales gastro-intestinales humaines

Les sarcomes - cancers qui résultent des cellules mésenchymateuses transformées (un type de tissu conjonctif) - sont tout à fait mortels. Les tumeurs stromales gastro-intestinales (essentiel) sont le sarcome humain le plus courant et sont commencées par des mutations de commande dans le récepteur tyrosine kinase de NÉCESSAIRE.

Les Micro-Essentiel sont une plus petite variation des essentiel cliniques et sont trouvés dans un tiers de la population globale sans symptômes cliniques. Bien que les micro-Essentiel et les essentiel cliniques partagent les mêmes mutations de NÉCESSAIRE, les micro-Essentiel ont limité la croissance potentielle et ne dépassent pas un centimètre. Cette limitation de taille propose que les altérations génétiques complémentaires contribuent à l'étape progressive des essentiel cliniques.

Les omissions du chromosome 22q sont des anomalies chromosomiques fréquentes dans des essentiel humains, se produisant dans ~50% d'essentiel, et sont pensées pour contribuer à la pathogénie de cette maladie. Cependant, le gène essentiel dans 22q était inconnu pendant des décennies.

Dans une étude publiée en ligne dans PNAS, une équipe aboutie par prof. WANG Yuexiang de l'institut de Changhaï de la nutrition et la santé (SINH) de l'Académie des sciences chinoise, avec prof. Jonathan Fletcher à partir de l'hôpital de Brigham et de femmes et de la Faculté de Médecine de Harvard, ont décrit un gène druggable nouveau de gestionnaire dans les essentiel.

Les chercheurs ont exécuté l'ordonnancement entier d'exome et les mutations géniques DEPDC5 inactivées génomiques récurrentes rapportées dans les essentiel. DEPDC5 s'est avéré un suppresseur de tumeur du chromosome 22q-targeting, amorti par des mutations dans l'ESSENTIEL particulièrement.

Elles ont davantage fourni la preuve que l'inactivation de DEPDC5 introduit la prolifération cellulaire d'ESSENTIEL en activant la voie de la signalisation mTORC1 et en empêchant par la suite l'arrestation de cycle cellulaire. Elles ont expliqué que DEPDC5 module la sensibilité de l'ESSENTIEL aux inhibiteurs de NÉCESSAIRE, et la thérapie combiné utilisant l'inhibiteur de mTOR et l'inhibiteur de NÉCESSAIRE peut fonctionner mieux dans des patients d'ESSENTIEL présentant l'inactivation DEPDC5.

Ces découvertes d'altération génomique récurrente, avec des caractéristiques fonctionnelles, valident le DEPDC5 comme véritable suppresseur de tumeur contribuant à l'étape progressive d'ESSENTIEL et objectif biologiquement approprié des omissions fréquentes du chromosome 22q. Les mutations de DEPDC5-inactivated sont pronostiques du fait elles sont associées aux essentiel agressifs, où elles introduisent l'étape progressive d'ESSENTIEL et ramènent la sensibilité aux inhibiteurs de NÉCESSAIRE.

La découverte intrigante de DEPDC5 prouve également que les mécanismes biologiques de l'épilepsie focale (note que l'inactivation DEPDC5 génétique est responsable de l'épilepsie focale) sont appropriés dans la tumorigenèse, et met en valeur de ce fait que les développements thérapeutiques récents pour l'épilepsie focale (par exemple, agonistes DEPDC5) pourraient également servir de médicaments anticancéreux.

Source:
Journal reference:

Pang, Y., et al. (2019) Mutational inactivation of mTORC1 repressor gene DEPDC5 in human gastrointestinal stromal tumors. Proceedings of the National Academy of Sciences. doi.org/10.1073/pnas.1914542116.