Lo studio rivela il gene druggable novello del driver in tumori stromal gastrointestinali umani

I sarcomi - cancri che risultano dalle celle mesenchymal trasformate (un tipo di tessuto connettivo) - sono abbastanza micidiali. I tumori stromal gastrointestinali (sostanze) sono il sarcoma umano più comune e sono iniziati dalle mutazioni d'attivazione nel recettore tirosina chinasi del KIT.

Le Micro-Sostanze sono una più piccola variazione delle sostanze cliniche e sono trovate in un terzo della popolazione in genere senza sintomi clinici. Sebbene le micro-Sostanze e le sostanze cliniche dividano le stesse mutazioni del KIT, le micro-Sostanze hanno limitato il potenziale di crescita e non superano un centimetro. Questa limitazione di dimensione suggerisce che le alterazioni genetiche supplementari contribuiscano alla progressione delle sostanze cliniche.

Le eliminazioni del cromosoma 22q sono le frequenti anomalie cromosomiche nelle sostanze umane, accadendo in ~50% delle sostanze e sono pensate per contribuire alla patogenesi di questa malattia. Tuttavia, il gene cruciale in 22q era sconosciuto per le decadi.

In uno studio pubblicato online in PNAS, un gruppo piombo da prof. WANG Yuexiang dell'istituto di Shanghai di nutrizione e la salubrità (SINH) dell'accademia delle scienze cinese, insieme a prof. Jonathan Fletcher dall'ospedale delle donne e di Brigham e dalla facoltà di medicina di Harvard, hanno descritto un gene druggable novello del driver nelle sostanze.

I ricercatori hanno eseguito l'intero exome che ordina ed hanno riferito le mutazioni genetiche inattivate genomiche ricorrenti DEPDC5 nelle sostanze. DEPDC5 è stato indicato per essere un soppressore del tumore del cromosoma 22q-targeting, fatto tacere le mutazioni nella SOSTANZA specificamente.

Più ulteriormente hanno fornito la prova che l'inattivazione di DEPDC5 promuove la proliferazione delle cellule di SOSTANZA attivando la via di segnalazione mTORC1 e successivamente inibendo l'arresto del ciclo cellulare. Hanno dimostrato che DEPDC5 modula la sensibilità della SOSTANZA agli inibitori del KIT e la terapia di combinazione facendo uso dell'inibitore del mTOR e dell'inibitore del KIT può lavorare meglio nei pazienti di SOSTANZA con inattivazione DEPDC5.

Questi risultati delle alterazioni genomiche ricorrenti, insieme ai dati funzionali, convalidano il DEPDC5 come un soppressore autentico del tumore che contribuiscono alla progressione di SOSTANZA ed obiettivo biologicamente pertinente di frequenti eliminazioni del cromosoma 22q. Le mutazioni di DEPDC5-inactivated sono prognostiche in quanto sono associate con le sostanze aggressive, dove promuovono la progressione di SOSTANZA e riducono la sensibilità agli inibitori del KIT.

La scoperta intrigante di DEPDC5 egualmente indica che i meccanismi biologici dell'epilessia focale (nota che l'inattivazione genetica DEPDC5 è responsabile dell'epilessia focale) sono pertinenti in tumorigenesis e quindi evidenzia che gli sviluppi terapeutici recenti per l'epilessia focale (per esempio, agonisti DEPDC5) potrebbero anche servire da droghe anticancro.

Source:
Journal reference:

Pang, Y., et al. (2019) Mutational inactivation of mTORC1 repressor gene DEPDC5 in human gastrointestinal stromal tumors. Proceedings of the National Academy of Sciences. doi.org/10.1073/pnas.1914542116.