O estudo revela o gene druggable novo do motorista em tumores stromal gastrintestinais humanos

Os Sarcomas - cancros que elevaram das pilhas mesenchymal transformadas (um tipo de tecido conjuntivo) - são bastante mortais. Os tumores stromal gastrintestinais (essências) são o sarcoma humano o mais comum e são iniciados por mutações de activação na quinase da tirosina do receptor do JOGO.

As Micro-Essências são uma variação menor de essências clínicas e são encontradas em um terço da população geral sem sintomas clínicos. Embora as micro-Essências e as essências clínicas compartilhassem das mesmas mutações do JOGO, as micro-Essências limitaram o potencial de crescimento e não excedem um centímetro. Esta limitação do tamanho sugere que as alterações genéticas adicionais contribuam à progressão de essências clínicas.

Os supressões do cromossoma 22q são anomalias cromossomáticas freqüentes em essências humanas, ocorrendo em ~50% das essências, e são pensados para contribuir à patogénese desta doença. Contudo, o gene crucial em 22q era desconhecido por décadas.

Em um estudo publicado em linha em PNAS, uma equipe conduzida pelo prof. WANG Yuexiang do instituto de Shanghai da nutrição e a saúde (SINH) da academia de ciências chinesa, junto com o prof. Jonathan Fletcher do hospital de Brigham e de mulheres e da Faculdade de Medicina de Harvard, descreveram um gene druggable novo do motorista nas essências.

Os pesquisadores executaram o exome inteiro que arranja em seqüência e relataram mutações genéticas DEPDC5 neutralizadas genomic periódicas nas essências. DEPDC5 foi mostrado para ser um supressor do tumor do cromossoma 22q-targeting, silenciado por mutações na ESSÊNCIA especificamente.

Forneceram mais a evidência que a inactivação de DEPDC5 promove a proliferação de pilha da ESSÊNCIA ativando o caminho da sinalização mTORC1 e subseqüentemente inibindo a apreensão do ciclo de pilha. Demonstraram que DEPDC5 modula a sensibilidade da ESSÊNCIA aos inibidores do JOGO, e a terapia da combinação usando o inibidor do mTOR e o inibidor do JOGO pode trabalhar melhor em pacientes da ESSÊNCIA com inactivação DEPDC5.

Estes resultados de alterações genomic periódicas, junto com dados funcionais, validam o DEPDC5 como um supressor genuíno do tumor que contribuem à progressão da ESSÊNCIA e um alvo biològica relevante de supressões freqüentes do cromossoma 22q. As mutações de DEPDC5-inactivated são prognósticas que estão associadas com as essências agressivas, onde promovem a progressão da ESSÊNCIA e reduzem a sensibilidade aos inibidores do JOGO.

A descoberta intrigante de DEPDC5 igualmente mostra que os mecanismos biológicos da epilepsia focal (nota que a inactivação DEPDC5 genética é responsável para a epilepsia focal) são relevantes no tumorigenesis, e destaca-o desse modo que as revelações terapêuticas recentes para a epilepsia focal (por exemplo, agonistas DEPDC5) poderiam igualmente servir como drogas anticancerosas.

Source:
Journal reference:

Pang, Y., et al. (2019) Mutational inactivation of mTORC1 repressor gene DEPDC5 in human gastrointestinal stromal tumors. Proceedings of the National Academy of Sciences. doi.org/10.1073/pnas.1914542116.