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El estudio revela el gen druggable nuevo del impulsor en tumores stromal gastrointestinales humanos

Los sarcomas - cánceres que se presentan de las células mesenquimales transformadas (un tipo de tejido conectivo) - son muy mortales. Los tumores stromal gastrointestinales (esenciales) son el sarcoma humano más común y son iniciados por mutaciones que activan en la cinasa de la tirosina del receptor del ESTUCHE.

Los Micro-Esenciales son una variación más pequeña de esenciales clínicos y se encuentran en una mitad de la población en general sin síntomas clínicos. Aunque los micro-Esenciales y los esenciales clínicos compartan las mismas mutaciones del ESTUCHE, los micro-Esenciales han limitado potencial de crecimiento y no exceden un centímetro. Esta limitación de la talla sugiere que los cambios genéticos adicionales contribuyan a la progresión de esenciales clínicos.

Las supresiones del cromosoma 22q son anormalidades cromosómicas frecuentes en esenciales humanos, ocurriendo en el ~50% de esenciales, y se piensan para contribuir a la patogenesia de esta enfermedad. Sin embargo, el gen crucial en 22q era desconocido por décadas.

En un estudio publicado en línea en PNAS, las personas llevadas por profesor WANG Yuexiang del instituto de Shangai de la nutrición y la salud (SINH) de la academia de ciencias china, así como profesor Jonatán Fletcher del hospital de Brigham y de las mujeres y de la Facultad de Medicina de Harvard, describieron un gen druggable nuevo del impulsor en esenciales.

Los investigadores realizaron el exome entero que ordenaba y denunciaron mutaciones de gen desactivadas genomic periódicas DEPDC5 en esenciales. DEPDC5 fue mostrado para ser un supresor del tumor del cromosoma 22q-targeting, impuesto silencio por mutaciones en ESENCIAL específicamente.

Proporcionaron más lejos pruebas que la desactivación de DEPDC5 asciende la proliferación de célula del ESENCIAL activando el camino de la transmisión de señales mTORC1 y posteriormente inhibiendo la detención del ciclo celular. Demostraron que DEPDC5 modula la sensibilidad del ESENCIAL a los inhibidores del ESTUCHE, y la terapia de la combinación usando el inhibidor del mTOR y el inhibidor del ESTUCHE puede trabajar mejor en pacientes del ESENCIAL con la desactivación DEPDC5.

Estas conclusión de cambios genomic periódicos, así como datos funcionales, validan el DEPDC5 como un supresor auténtico del tumor que contribuye a la progresión del ESENCIAL y objetivo biológico relevante de las supresiones frecuentes del cromosoma 22q. Las mutaciones de DEPDC5-inactivated son pronósticas en que están asociadas a los esenciales agresivos, donde ascienden la progresión del ESENCIAL y reducen sensibilidad a los inhibidores del ESTUCHE.

El descubrimiento intrigante de DEPDC5 también muestra que los mecanismos biológicos de la epilepsia focal (nota que la desactivación genética DEPDC5 es responsable de epilepsia focal) son relevantes en tumorigenesis, y de tal modo destaca que los progresos terapéuticos recientes para la epilepsia focal (e.g., agonistas DEPDC5) podrían también servir como drogas anticáncer.

Source:
Journal reference:

Pang, Y., et al. (2019) Mutational inactivation of mTORC1 repressor gene DEPDC5 in human gastrointestinal stromal tumors. Proceedings of the National Academy of Sciences. doi.org/10.1073/pnas.1914542116.