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El anticuerpo de la gripe podía ser una llave para mejorar los tratamientos para la enfermedad severa de la gripe

Los investigadores han encontrado un anticuerpo que protege ratones contra una amplia gama de virus de gripe mortíferos, según un estudio contra la Facultad de Medicina de la universidad de Washington en St. Louis, la Facultad de Medicina de Icahn en el monte Sinaí en New York City, y la investigación de Scripps en La Jolla, California. El anticuerpo podría servir como patrón ayudar en diseño de una vacuna universal que protege contra todas las deformaciones del virus, y de una droga a tratar y a proteger contra casos severos de la gripe, incluyendo pandémicos.

La investigación se publica el 25 de octubre en ciencia.

Hay muchas deformaciones del virus de gripe que circulan, así que de cada año que tenemos que diseñar y producir una nueva vacuna para igualar las deformaciones mas comunes de ese año. Ahora imagínese si podríamos tener una vacuna que protegió contra todas las deformaciones de la gripe, incluyendo ser humano, los cerdos y los virus de gripe aviar altamente mortíferos. Este anticuerpo podía ser la llave al diseño de una vacuna verdaderamente universal.

Ali Co-mayor Ellebedy autor, doctorado, profesor adjunto de la patología e inmunología en la universidad de Washington

Ellebedy descubrió el anticuerpo - una proteína inmune que reconoce y sujeta a una molécula no nativa - en la sangre tomada de un paciente hospitalizado con gripe en el hospital Barnes-Judío en St. Louis en el invierno de 2017. Ellebedy trabajaba en un estudio que analizaba la inmunorespuesta a la infección de la gripe en seres humanos, en colaboración con la base del cuidado y de la investigación de emergencia de la universidad de Washington, que le enviaba muestras de sangre de pacientes de la gripe que consentían. Él notó rápidamente que esta muestra de sangre determinada era inusual: Además de contener los anticuerpos contra hemagglutinin, la proteína mayor en la superficie del virus, contuvo otros anticuerpos que apuntaban sin obstrucción algo más.

“Cuando acabamos de comenzar, y fijaba mi laboratorio así que no teníamos las herramientas para observar qué más los anticuerpos podrían apuntar,” dijo a Ellebedy, que es también profesor adjunto del remedio y de la microbiología molecular.

Él envió tres de los anticuerpos con los objetivos desconocidos autor a Florian co-mayor Krammer, doctorado, profesor de la microbiología en la Facultad de Medicina de Icahn en el monte Sinaí. Un experto en la neuraminidasa - la otra proteína en la superficie del virus de gripe - Krammer probó los anticuerpos contra su biblioteca extensa de las proteínas de la neuraminidasa. Por lo menos uno de los tres anticuerpos cegó actividad de la neuraminidasa en todos los tipos sabidos de neuraminidasa en virus de la gripe, representando una variedad de deformaciones humanas y no humanas.

La anchura de los anticuerpos vino realmente como sorpresa a nosotros. Típicamente, los anticuerpos de la anti-neuraminidasa pueden ser amplios dentro de un subtipo, como H1N1, pero un anticuerpo con actividad potente a través de subtipos era inaudito de. Al principio, no creímos nuestros resultados. Especialmente la capacidad de los anticuerpos de cruzar entre los virus de la gripe A y de la gripe B es apenas sobresaltada. Es asombrosa cuál el sistema inmune humano es capaz si está presentado con los antígenos derechos.

Florian Krammer, doctorado, profesor de la microbiología en la Facultad de Medicina de Icahn en el monte Sinaí

La neuraminidasa es esencial para la réplica del virus de la gripe. La proteína corta los virus recién formado libres de células infectadas así que pueden mover conectado e infectar las nuevas células. Tamiflu, la droga más ampliamente utilizada para la infección severa de la gripe, trabaja desactivando la neuraminidasa.

Para descubrir si los anticuerpos se podrían utilizar para tratar cajas severas de gripe, Krammer y los colegas las probaron en los ratones dados una dosis mortífera del virus de gripe. Los tres eran efectivos contra muchas deformaciones, y un anticuerpo - 1G01 llamado - los ratones protegidos contra las 12 deformaciones probó, representando los tres grupos del virus humano de la gripe, así como deformaciones aviares y las otras no humanas.

“Todos los ratones sobrevivieron, incluso si fueron dados a anticuerpo 72 horas después de la infección,” a Ellebedy dijeron. “Consiguieron definitivamente peso enfermo y perdido, pero todavía los salvamos. Era notable. Hizo que pensamos que usted puede ser que pueda utilizar este anticuerpo en un decorado de los cuidados intensivos cuando usted tiene alguien enfermo con gripe y es demasiado atrasada utilizar Tamiflu.”

Tamiflu se debe administrar en el plazo de 24 horas de síntomas. Una droga que podría ser utilizada más adelante ayudaría a mucha gente diagnosticada después de que la ventana de Tamiflu se haya cerrado. Pero antes de que los investigadores podrían incluso pensar en el diseño de tal droga basada en el anticuerpo, necesitaron entender cómo interfería con la neuraminidasa.

Giraron autor a Ian co-mayor Wilson, DPhil, biólogo estructural conocido en la investigación de Scripps. Wilson y Xueyong Zhu, doctorado, científico del estado mayor en su laboratorio, correlacionaron las estructuras de los anticuerpos mientras que estuvieron limitados a la neuraminidasa. Encontraron que los anticuerpos cada uno tenían un rizo que resbaló dentro del sitio activo de la neuraminidasa como un bastón entre los engranajes. Los rizos evitaron que la neuraminidasa liberara nuevas partículas del virus de la superficie de células, de tal modo rompiendo el ciclo de la producción viral en células.

“Nos sorprendieron cómo estos anticuerpos manejaron insertar un único rizo en el sitio activo conservado sin el contacto de las regiones hipervariables circundantes, de tal modo logrando anchura mucho mayor contra la neuraminidasa de diversos virus de gripe que hemos visto antes,” Wilson dijo.

Las estructuras mostraron que los anticuerpos ofrecen tal protección amplia porque apuntan partes del sitio activo de la proteína de la neuraminidasa que es mucho el lo mismo a través de deformaciones de gripe distante relacionadas. Incluso los cambios de menor importancia a esa parte de la proteína podían suprimir su capacidad de hacer su trabajo, de tal modo evitando que el virus repliegue.

Los investigadores están trabajando en desarrollar nuevos y perfeccionados tratamientos y las vacunas para la gripe basada en el anticuerpo 1G01, que ha sido patentado por la universidad de Washington.

La “neuraminidasa se ha ignorado como candidato vaccíneo durante mucho tiempo,” Ellebedy dijo. “Estos anticuerpos nos informan que no debe haber sido pasada por alto. Ahora que conocemos lo que parece un anticuerpo ampliamente protector a la neuraminidasa, ahora tenemos un enfoque alternativo al comienzo que diseña las vacunas nuevas que inducen los anticuerpos como esto. Y eso podría ser realmente importante si vamos a imaginar cómo diseñar una vacuna verdaderamente universal.”

Source:
Journal reference:

Stadlbauer, D. et al. (2019) Broadly protective human antibodies that target the active site of influenza virus neuraminidase. Science. doi.org/10.1126/science.aay0678