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Les taux d'enzymes de MPST dans le cheveu ont pu être un bon biomarqueur pour la schizophrénie

Fonctionnant avec les souris modèles, les esprits humains post mortem, et les gens avec la schizophrénie, chercheurs au centre de RIKEN pour la science du cerveau au Japon ont découvert qu'un sous-type de schizophrénie est lié anormalement au sulfure d'hydrogène de hauts niveaux dans le cerveau. Les expériences ont prouvé que cette anomalie des résultats susceptibles d'une réaction de ADN-modification pendant le développement qui dure durant toute la durée. En plus de fournir un sens neuf pour la recherche sur des pharmacothérapies, des niveaux plus haut que normalement de l'enzyme productrice de sulfure d'hydrogène peuvent agir en tant que biomarqueur pour ce type de schizophrénie.

Le diagnostic des troubles de pensée est plus facile quand une borne fiable et objective peut être trouvée. Dans le cas de la schizophrénie, nous avons su pour plus de 30 ans qu'elle est associée à un anormal effrayent la réaction. Normalement, nous ne sommes pas effrayés autant par un paquet d'impulsions de bruit si un plus petit paquet d'impulsions--appelé un prepulse--venez un peu plus tôt. Ce phénomène est l'inhibition appelée de prepulse (PPI) parce que le premier pouls empêche la réaction d'effrayer. Dans les gens avec la schizophrénie, PPI lowed, signifiant que leur effrayez la réaction n'est pas amorti autant qu'il devrait être après le prepulse.

Le test de PPI est une bonne borne comportementale, et bien qu'il ne puisse pas directement nous aider à comprendre la biologie derrière la schizophrénie, c'était le point de départ que cela a mené aux découvertes actuelles.

Les chercheurs à RIKEN CBS ont commencé des différences d'abord recherchées dans l'expression de la protéine entre les tensions des souris qui montrent extrêmement - le bas ou PPI extrêmement élevé. Éventuel, ils ont constaté que l'enzyme Mpst a été exprimée beaucoup plus en cerveaux de la tension de souris avec PPI inférieur que dans la tension avec le haut PPI. Sachant que cette enzyme aide le sulfure d'hydrogène de produit, l'équipe puis a mesuré des niveaux de sulfure d'hydrogène et a constaté qu'ils étaient plus élevés chez les souris inférieures-PPI.

Personne n'a jamais pensé à un lien de causalité entre le sulfure d'hydrogène et la schizophrénie. Une fois que nous découvrions ceci, nous avons dû figurer à l'extérieur comment il se produit et si ces découvertes chez les souris jugeraient vrai pour des gens avec la schizophrénie.

Meneur d'équipe Takeo Toshikawa

D'abord, pour être sûrs que Mpst était le coupable, les chercheurs ont produit une version knockout de Mpst des souris inférieures-PPI et ont prouvé que leur PPI était plus élevé que celui chez les souris inférieures-PPI régulières. Ainsi, la réduction de la quantité de Mpst a aidé les souris à devenir plus normales. Ensuite, ils ont constaté que l'expression du gène de MPST était en effet plus élevée en cerveaux post mortem des gens avec la schizophrénie que dans ceux des gens inchangés. Les taux de protéine de MPST en ces cerveaux également ont bien marqué avec la gravité des sympt40mes de premortem.

Maintenant l'équipe a eu assez d'information pour regarder l'expression de MPST comme biomarqueur pour la schizophrénie. Ils ont examiné des follicules pileux de plus de 150 personnes avec la schizophrénie et ont constaté que l'expression de MPST ARNm était beaucoup plus élevée que des gens sans schizophrénie. Quoique les résultats n'aient pas été parfaits--indiquant que la tension de sulfure ne représente pas toutes les caisses de schizophrénie--Les niveaux de MPST dans le cheveu pourraient être un bon biomarqueur pour la schizophrénie avant que d'autres sympt40mes apparaissent.

Si une personne se développe la schizophrénie est liée à leur génétique et à l'environnement. Le contrôle en souris et cerveaux post mortem a indiqué que des niveaux élevés de MPST ont été associés aux changements de l'ADN qui mènent à l'expression du gène de manière permanente modifiée. Ainsi, la prochaine opération était pour que l'équipe recherche les facteurs environnementaux qui pourraient avoir comme conséquence la production de manière permanente accrue de MPST.

Puisque le sulfure d'hydrogène peut réellement se protéger contre la tension inflammatoire, le groupe a présumé que la tension inflammatoire pendant le développement précoce pourrait être la cause d'origine. « Nous avons constaté que les bornes antioxydantes--y compris la production du sulfure d'hydrogène--que compensez contre la tension et le neuroinflammation oxydants pendant le développement du cerveau ont été marqués avec des niveaux de MPST dans les cerveaux des gens avec la schizophrénie, » dit Yoshikawa.

Il propose qu'une fois que la production excédentaire de sulfure d'hydrogène s'amorce, elle persiste durant toute la durée due aux modifications épigénétiques permanentes à l'ADN, menant à la schizophrénie induite « de tension de sulfure ».

Les traitements actuels pour la schizophrénie se concentrent sur le système de dopamine et de sérotonine dans le cerveau. Puisque ces médicaments ne sont pas très efficaces et ont des effets secondaires, Yoshikawa indique que les sociétés pharmaceutiques ont abandonné le développement des médicaments neufs. « Un paradigme neuf est nécessaire pour le développement des médicaments nouveaux, » il explique. « Actuel, environ 30% de patients présentant la schizophrénie sont résistants au traitement d'antagoniste de la dopamine D2-receptor. Nos résultats fournissent un principe ou un paradigme neuf pour concevoir des médicaments, et nous vérifions actuel si empêcher la synthèse du sulfure d'hydrogène peut alléger des sympt40mes dans des modèles de souris de schizophrénie. »

Cette étude était publiée en médicament moléculaire du tourillon EMBO.

Source:
Journal reference:

Ide, M. et al. (2019) Excess hydrogen sulfide and polysulfides production underlies a schizophrenia pathophysiology. EMBO Molecular Medicine. doi.org/10.15252/emmm.201910695