I livelli degli enzimi di MPST in capelli hanno potuto essere un buon biomarcatore per la schizofrenia

Lavorando con i mouse di modello, i cervelli umani post mortem e la gente con la schizofrenia, ricercatori al centro di RIKEN per scienza di cervello nel Giappone hanno scoperto che un sottotipo della schizofrenia è collegato anormalmente con il solfuro di idrogeno di alti livelli nel cervello. Gli esperimenti hanno indicato che questa anomalia risultati probabili da una reazione dimodificazione durante lo sviluppo che dura durante vita. Oltre a fornire una nuova direzione per la ricerca sulle terapie farmacologiche, i livelli più superiore normali dell'enzima produttore di solfuro dell'idrogeno possono fungere da biomarcatore per questo tipo di schizofrenia.

La diagnostica dei disordini di pensiero è più facile quando un indicatore affidabile ed obiettivo può essere trovato. Nel caso della schizofrenia, abbiamo saputo per più di 30 anni che è associata con un anormale fanno sussultare la risposta. Normalmente, non siamo fatti sussultare tanto da un burst di disturbo se un più piccolo burst--ha chiamato un prepulse--viene un po'più presto. Questo fenomeno è chiamato inibizione del prepulse (PPI) perché l'impulso iniziale inibisce la risposta di fare sussultare. Nella gente con la schizofrenia, PPI lowed, significante che loro faccia sussultare la risposta non è inumidito tanto come dovrebbe essere dopo il prepulse.

La prova di PPI è un buon indicatore comportamentistico e sebbene non potesse direttamente aiutarci a capire la biologia dietro la schizofrenia, era il punto di partenza che quello piombo alle scoperte correnti.

I ricercatori a RIKEN CBS hanno cominciato le differenze in primo luogo cercate nell'espressione della proteina fra gli sforzi dei mouse che esibiscono estremamente - minimo o PPI estremamente alto. Infine, hanno trovato che l'enzima Mpst è stato espresso molto più nei cervelli della razza del mouse con PPI basso che nello sforzo con alto PPI. Sapendo che questo enzima aiuta il solfuro di idrogeno dei prodotti, il gruppo quindi ha misurato i livelli del solfuro di idrogeno ed ha trovato che erano più alti nei mouse bassi-PPI.

Nessuno ha pensato mai ad un nesso causale fra il solfuro di idrogeno e la schizofrenia. Una volta che scoprissimo questo, abbiamo dovuto capire come accade e se questi risultati in mouse sostenessero per la gente con la schizofrenia.

Leader della squadra Takeo Toshikawa

In primo luogo, essere sicuri che Mpst era il colpevole, i ricercatori hanno creato una versione knockout di Mpst dei mouse bassi-PPI ed hanno indicato che il loro PPI era superiore a quello in mouse bassi-PPI regolari. Quindi, diminuire la quantità di Mpst ha aiutato i mouse per diventare più normali. Dopo, hanno trovato che l'espressione genica di MPST era effettivamente più alta in cervelli post mortem dalla gente con la schizofrenia che in quelle dalla gente inalterata. I livelli della proteina di MPST in questi cervelli egualmente hanno correlato bene con la severità dei sintomi del premortem.

Ora il gruppo ha avuto abbastanza informazioni per esaminare l'espressione di MPST come biomarcatore per la schizofrenia. Hanno esaminato i follicoli piliferi da più di 150 persone con la schizofrenia ed hanno trovato che l'espressione di MPST mRNA era molto superiore alla gente senza schizofrenia. Anche se i risultati non erano perfetti--indicando che lo sforzo del solfuro non rappresenta tutte le casse della schizofrenia--I livelli di MPST in capelli potrebbero essere un buon biomarcatore per la schizofrenia prima che altri sintomi comparissero.

Se una persona si sviluppa la schizofrenia è collegata con sia la loro genetica che l'ambiente. Provando nei mouse e nei cervelli post mortem hanno indicato che i livelli elevati di MPST sono stati associati con i cambiamenti in DNA che piombo ad espressione genica permanentemente alterata. Così, il punto seguente era affinchè il gruppo cerchi i fattori ambientali che potrebbero provocare la produzione permanentemente aumentata di MPST.

Poiché il solfuro di idrogeno può realmente proteggere dallo sforzo infiammatorio, il gruppo ha supposto che lo sforzo infiammatorio durante lo sviluppo iniziale potrebbe essere la causa di origine. “Abbiamo trovato che indicatori antiossidanti--compreso la produzione del solfuro di idrogeno--che compensi contro lo sforzo e il neuroinflammation ossidativi durante lo sviluppo del cervello sono stati correlati con i livelli di MPST nei cervelli della gente con la schizofrenia,„ dice Yoshikawa.

Propone che una volta che la produzione in eccesso del solfuro di idrogeno è innescata, persista durante vita dovuto i cambiamenti epigenetici permanenti a DNA, piombo “alla schizofrenia indotta di sforzo del solfuro„.

I trattamenti correnti per la schizofrenia mettono a fuoco sul sistema della serotonina e della dopamina nel cervello. Poiché queste droghe non sono molto efficaci ed hanno effetti secondari, Yoshikawa dice che le ditte farmaceutiche hanno abbandonato lo sviluppo di nuove droghe. “Un nuovo paradigma è necessario per lo sviluppo delle droghe novelle,„ lui spiega. “Corrente, circa 30% dei pazienti con la schizofrenia sono resistenti alla terapia dell'antagonista della dopamina D2-receptor. I nostri risultati forniscono un nuovo principio o paradigma per la progettazione delle droghe e corrente stiamo provando se inibire la sintesi del solfuro di idrogeno può alleviare i sintomi nei modelli del mouse della schizofrenia.„

Questo studio è stato pubblicato nella medicina molecolare dell'EMBO del giornale.

Source:
Journal reference:

Ide, M. et al. (2019) Excess hydrogen sulfide and polysulfides production underlies a schizophrenia pathophysiology. EMBO Molecular Medicine. doi.org/10.15252/emmm.201910695