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Étude : MIB2 améliore l'inflammation en dégradant l'enzyme de CYLD

Le deubiquitinase de la lysine 63 du suppresseur de tumeur CYLD (CYLD) est une enzyme deubiquitinating qui supprime des voies polyubiquitin-dépendantes de signalisation, y compris la voie N-F-κB encourageant la croissance proinflammatory et de cellules.

Les mutations faux-sens dans le gène de CYLD sont présentes dans les personnes avec des syndromes tels que le trichoepithelioma familial multiple (MFT), mais les rôles pathogènes de ces mutations demeurent peu clairs.

Les études récentes ont prouvé que CYLD agit l'un sur l'autre avec une protéine de domaine de doigt de SONNERIE, l'homologue 2 (MIB2) de panne d'esprit, dans le règlement de la signalisation d'ENCOCHE. Cependant, si ou non MIB2 est une ligase de l'ubiquitine E3 qui les actes sur CYLD est inconnu.

Ici, utilisant les analyses basées sans cellule d'AlphaScreen et d'avancement du film pour trouver des interactions protéine-protéine, avec des analyses d'immunofluorescence et des cellules murines et des animaux de Mib2-knockout, nous expliquons que MIB2 introduit la dégradation proteasomal de CYLD et améliore la signalisation N-F-κB.

De la note, l'inflammation arthritique a été supprimée chez des souris de Mib2-deficient. Nous plus plus loin avons observé que la répétition d'ankyrin dans MIB2 agit l'un sur l'autre avec le troisième domaine de CAP dans CYLD et que MIB2 catalyse le polyubiquitination de Lys48-linked de CYLD à Lys-338 et à Lys-530. La dégradation de MIB2-dependent CYLD a activé la signalisation N-F-κB par l'intermédiaire de l'alpha (TNF-α) stimulation de facteur de nécrose tumorale et du composé linéaire d'ensemble d'ubiquitination (LUBAC).

Les souris de Mib2-knockout ont eu l'interleukine 6 réduite de sérum (IL-6) et les réactions inflammatoires supprimées montrées dans l'arthrite de sérum-transfert de K/BxN modélisent.

Intéressant, MIB2 sensiblement amélioré la dégradation d'une variante de CYLDP904L recensée dans une personne avec le MFT, bien que la pathogénie moléculaire de la maladie ne se soit pas expliquée ici. Ensemble, ces résultats proposent que MIB2 améliore la signalisation N-F-κB dans l'inflammation en introduisant la dégradation ubiquitine-dépendante de CYLD.

Source:
Journal reference:

Uematsu, A. et al. (2019) The E3 ubiquitin ligase MIB2 enhances inflammation by degrading the deubiquitinating enzyme CYLD. Journal of Biological Chemistry. doi.org/10.1074/jbc.RA119.010119.