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Studio: MIB2 migliora l'infiammazione degradando l'enzima di CYLD

Il deubiquitinase della lisina 63 del soppressore CYLD del tumore (CYLD) è un enzima deubiquitinating che sopprime le vie polyubiquitin-dipendenti di segnalazione, compreso la via dipromozione N-F-κB delle cellule e proinflammatory.

Le mutazioni di senso sbagliato nel gene di CYLD sono presenti in persone con le sindromi quale il trichoepithelioma familiare multiplo (MFT), ma i ruoli patogeni di queste mutazioni rimangono poco chiari.

Gli studi recenti hanno indicato che CYLD interagisce con una proteina del dominio dell'anulare, omologo 2 (MIB2) della bomba di mente, nel regolamento della segnalazione della TACCA. Tuttavia, indipendentemente da fatto che MIB2 è una ligasi di ubiquitin E3 che gli atti su CYLD è sconosciuti.

Qui, facendo uso delle analisi basate senza cellula di pulldown e di AlphaScreen per individuare le interazioni della proteina-proteina, con le analisi dell'immunofluorescenza e celle murine ed animali di Mib2-knockout, dimostriamo che MIB2 promuove la degradazione proteasomal di CYLD e migliora la segnalazione N-F-κB.

Della nota, l'infiammazione artritica è stata soppressa in mouse di Mib2-deficient. Più ulteriormente abbiamo osservato che la ripetizione di ankyrin in MIB2 interagisce con il terzo dominio del CAPPUCCIO in CYLD e che MIB2 catalizza il polyubiquitination di Lys48-linked di CYLD a Lys-338 e a Lys-530. La degradazione di MIB2-dependent CYLD ha attivato la segnalazione N-F-κB via alfa (TNF-α) stimolo di fattore di necrosi tumorale ed il complesso lineare dell'installazione di ubiquitination (LUBAC).

I mouse di Mib2-knockout avevano diminuito il siero interleukin-6 (IL-6) e le risposte infiammatorie soppresse esibite nell'artrite di siero-trasferimento di K/BxN modellano.

Interessante, MIB2 ha migliorato significativamente la degradazione di una variante di CYLDP904L identificata in una persona con il MFT, sebbene la patogenesi molecolare della malattia non fosse chiarita qui. Insieme, questi risultati indicano che MIB2 migliora la segnalazione N-F-κB nell'infiammazione promuovendo la degradazione ubiquitin-dipendente di CYLD.

Source:
Journal reference:

Uematsu, A. et al. (2019) The E3 ubiquitin ligase MIB2 enhances inflammation by degrading the deubiquitinating enzyme CYLD. Journal of Biological Chemistry. doi.org/10.1074/jbc.RA119.010119.