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Estudo: MIB2 melhora a inflamação degradando a enzima de CYLD

O deubiquitinase da lisina 63 do supressor CYLD do tumor (CYLD) é uma enzima deubiquitinating que suprima caminhos polyubiquitin-dependentes da sinalização, incluindo o caminho N-F-κB depromoção proinflammatory e da pilha.

As mutações Missense no gene de CYLD estam presente nos indivíduos com síndromes tais como o trichoepithelioma familiar múltiplo (MFT), mas os papéis patogénicos destas mutações permanecem obscuros.

Os estudos recentes mostraram que CYLD interage com uma proteína do domínio do dedo de ANEL, o homólogo 2 da bomba da mente (MIB2), no regulamento da sinalização do ENTALHE. Contudo, mesmo se MIB2 é uma ligase do ubiquitin E3 que os actos em CYLD sejam desconhecidos.

Aqui, usando os ensaios baseados sem célula de AlphaScreen e de pulldown para detectar interacções da proteína-proteína, junto com ensaios da imunofluorescência e pilhas murine e animais de Mib2-knockout, nós demonstramos que MIB2 promove a degradação proteasomal de CYLD e aumenta a sinalização N-F-κB.

Da nota, a inflamação artrítica foi suprimida em ratos de Mib2-deficient. Nós observamos mais que a repetição do ankyrin em MIB2 interage com o terceiro domínio do TAMPÃO em CYLD e que MIB2 catalisa o polyubiquitination de Lys48-linked de CYLD em Lys-338 e em Lys-530. A degradação de MIB2-dependent CYLD activou a sinalização N-F-κB através da estimulação alfa do factor de necrose de tumor (TNF-α) e do complexo linear do conjunto do ubiquitination (LUBAC).

Os ratos de Mib2-knockout tinham reduzido o soro interleukin-6 (IL-6) e as respostas inflamatórios suprimidas exibidas na artrite de soro-transferência de K/BxN modelam.

Interessante, MIB2 aumentou significativamente a degradação de uma variação de CYLDP904L identificada em um indivíduo com MFT, embora a patogénese molecular da doença não fosse esclarecida aqui. Junto, estes resultados sugerem que MIB2 aumente a sinalização N-F-κB na inflamação promovendo a degradação ubiquitin-dependente de CYLD.

Source:
Journal reference:

Uematsu, A. et al. (2019) The E3 ubiquitin ligase MIB2 enhances inflammation by degrading the deubiquitinating enzyme CYLD. Journal of Biological Chemistry. doi.org/10.1074/jbc.RA119.010119.