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Estudio: MIB2 perfecciona la inflamación degradando la enzima de CYLD

El deubiquitinase de la lisina 63 del supresor CYLD del tumor (CYLD) es una enzima deubiquitinating que suprime caminos polyubiquitin-relacionados de la transmisión de señales, incluyendo el camino animador del crecimiento proinflammatory y de la célula N-F-κB.

Las mutaciones sin sentido en el gen de CYLD están presentes en individuos con síndromes tales como trichoepithelioma familiar múltiple (MFT), pero el papeles patógena de estas mutaciones siguen siendo no entendible.

Los estudios recientes han mostrado que CYLD obra recíprocamente con una proteína del dominio del dedo anular, el homólogo 2 (MIB2) de la bomba de la mente, en la regla de la transmisión de señales de la MUESCA. Sin embargo, independientemente de si MIB2 es una ligasa del ubiquitin E3 que los actos en CYLD son desconocidos.

Aquí, usando los análisis basados sin células de AlphaScreen y de la desconexión para descubrir acciones recíprocas de la proteína-proteína, junto con análisis de la inmunofluorescencia y las células murine y los animales de Mib2-knockout, demostramos que MIB2 asciende la degradación proteasomal de CYLD y aumenta la transmisión de señales N-F-κB.

De la nota, la inflamación artrítica fue suprimida en ratones de Mib2-deficient. Observamos más lejos que la repetición del ankyrin en MIB2 obra recíprocamente con el tercer dominio del CASQUILLO en CYLD y que MIB2 cataliza el polyubiquitination de Lys48-linked de CYLD en Lys-338 y Lys-530. La degradación de MIB2-dependent CYLD activó la transmisión de señales N-F-κB vía el estímulo alfa y el complejo lineal del montaje del ubiquitination (LUBAC) del factor de necrosis de tumor (TNF-α).

Los ratones de Mib2-knockout habían reducido el suero interleukin-6 (IL-6) y las reacciones inflamatorias suprimidas exhibidas en la artritis de la suero-transferencia de K/BxN modelan.

Interesante, MIB2 aumentó importante la degradación de una variante de CYLDP904L determinada en un individuo con la MFT, aunque la patogenesia molecular de la enfermedad no fuera clarificada aquí. Junto, estos resultados sugieren que MIB2 aumente la transmisión de señales N-F-κB en la inflamación ascendiendo la degradación ubiquitin-relacionada de CYLD.

Source:
Journal reference:

Uematsu, A. et al. (2019) The E3 ubiquitin ligase MIB2 enhances inflammation by degrading the deubiquitinating enzyme CYLD. Journal of Biological Chemistry. doi.org/10.1074/jbc.RA119.010119.