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Activité antitumorale croissante de composé extraite d'une centrale d'Amazone

Les chercheurs au Brésil ont préparé les formes modifiées des alcaloïdes produits par guianensis d'Uncaria, un indigène boisé de vigne à la forêt tropicale d'Amazone.

Le guianensis d'U. est une plante médicinale couramment connue sous le nom de griffe du chat. Les versions naturelles des alcaloïdes sont très utilisées pour combattre des tumeurs et l'inflammation, et elles peuvent aider à moduler le système immunitaire. Les scientifiques ont recherché à concevoir thérapeutiquement des produits chimiques plus efficaces.

L'étude a été supportée par la fondation de recherches de São Paulo - FAPESP et entreprise par des chercheurs affiliés avec l'université de Ribeirão Preto (UNAERP) et l'université fédérale de São Carlos (UFSCar), les deux dans la condition de São Paulo. Les résultats sont publiés dans des états scientifiques.

Des alcaloïdes, qui sont les composés organiques produits par des plantes ou des micros-organismes, ont été longtemps employés en médicament. Un exemple est une morphine, qui est extraite du pavot à opium (Papaver somniferum).

Les études récentes ont prouvé que les modifications moins importantes dans la constitution chimique de certains alcaloïdes peuvent améliorer leurs effets thérapeutiques. Fluorovinblastine, par exemple, résulte de l'ajout du fluor à la constitution chimique de la vinblastine, un alcaloïde naturel produit par le bigorneau attrayant (roseus de Catharanthus).

Les chercheurs des USA ont expliqué que l'activité antitumorale du fluorovinblastine est 30 fois plus efficace que celle du composé naturel.

Quand nous comparés la structure de la vinblastine et des alcaloïdes du guianensis d'U., nous avons trouvé les voies biosynthétiques hautement assimilées. Une des modifications que nous avons apportées était pour cette raison assimilée : nous avons substitué un atome de fluor à un hydrogène dans la sonnerie aromatique [une petite partie de la structure de la molécule]. »

Adriana Aparecida tourne irrégulièrement, professeur dans l'élément de la biotechnologie d'UNAERP et le premier auteur de l'article

Les résultats de cette petite modification étaient un fluoro-isomitraphylline 6 appelé d'alcaloïde neuf, qui a trois hydrogène aromatiques et un fluor au lieu des hydrogène aromatiques de l'alcaloïde naturel quatre. Les chercheurs ont également produit des 7 appelés analogiques méthyliques-isomitraphylline en substituant un groupe méthylique à un hydrogène aromatique.

La recherche a été supportée par FAPESP par l'intermédiaire d'un jeune chercheur Grant et une bourse de recherche régulière sous les chercheurs de São Paulo dans le programme de collaboration internationale.

Un projet continuant la recherche a été juste sélecté dans un appel à propositions publié commun par FAPESP ; le Conseil National des agences de financement de condition (CONFAP) ; le Conseil National pour le développement scientifique et technique (CNPq, une agence du gouvernement brésilien) ; et le Conseil " Recherche " européen (ERC).

Le projet neuf sera conduit en collaboration avec Sarah O'Connor, directeur du Max Planck Institute pour l'écologie chimique en Allemagne.

Centrales de laboratoire

Des modifications ont été apportées aux alcaloïdes utilisant voies métaboliques des guianensis d'U. propres. Le cm de 15 de Plantlets (jeunes centrales) pas plus grand ont été développés dans le laboratoire et ont été alimentés avec l'eau et des éléments nutritifs. Des précurseurs des alcaloïdes naturels avec de petites modifications à leurs structures ont été ajoutés à ce support liquide.

« Ce protocole est biosynthèse précurseur-dirigée appelée, » des bonds expliqués. « La synthèse est faite par la centrale. Je lui fournis un cliché intermédiaire principal analogue [précurseur], qui est capté et inséré dans sa route métabolique, formant un alcaloïde neuf. C'est « chimie verte », exempt totalement des solvants ou des réactifs, et des utilisations un système in vitro de plantlet. »

Les plantes ont été cultivées pendant 30 jours et puis extraites. Les extraits ont été soumis à différents types de la chromatographie liquide et de spectrométrie de masse pour recenser les substances actuelles dans l'extrait basé sur leurs ions correspondants. Après cette caractérisation, des procédés (chromatographiques) chimiques ont été employés pour isoler les analogues d'alcaloïde.

Les deux analogues nouveaux d'alcaloïde modifiés avec du fluor et les groupes méthyliques se sont analysés par la spectroscopie (NMR) de résonance magnétique nucléaire pour confirmer leur constitution chimique.

Suivre cette méthode, approximativement un à deux milligrammes des alcaloïdes neufs ont été obtenus. Les prochaines opérations nécessiteront d'augmenter la sortie. Pour faire ainsi, il sera nécessaire d'amortir la production des alcaloïdes naturels par la centrale, comme les chercheurs veulent que la centrale produit seulement la version fluorée dans leur laboratoire.

« Nous devrons amortir l'enzyme TDC, qui est présente dans le métabolisme de la centrale et convertit le tryptophane acide aminé en tryptamine. La centrale cessera de produire la tryptamine naturelle et produira seulement la version modifiée, les » bonds ont indiqué.

L'équipe s'attend à l'efficacité thérapeutique des composés nouveaux obtenus à partir du guianensis d'U. utilisant la biosynthèse précurseur-dirigée pour être plus efficace que ceux produites naturellement par la centrale.

Source:
Journal reference:

Lopes, A.A, et al. (2019) Unnatural spirocyclic oxindole alkaloids biosynthesis in Uncaria guianensis. Scientific Reports. doi.org/10.1038/s41598-019-47706-3.