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Attività antitumorale aumentante del composto estratta da un impianto di Amazon

I ricercatori nel Brasile hanno preparato i formulari modificati degli alcaloidi prodotti dal guianensis di Uncaria, un nativo boscoso della vite alla foresta pluviale di Amazon.

Il guianensis del U. è una pianta medicinale conosciuta comunemente come la branca del capone. Le versioni naturali degli alcaloidi sono ampiamente usate combattere i tumori e l'infiammazione e possono contribuire a modulare il sistema immunitario. Gli scienziati hanno cercato di progettare dal punto di vista terapeutico i prodotti chimici più potenti.

Gli studi sono stati supportati dalle fondamenta di ricerca di São Paulo - FAPESP e sono stati intrapresi dai ricercatori affiliati con l'università di Ribeirão Preto (UNAERP) e l'università federale di São Carlos (UFSCar), entrambi nello stato di São Paulo. I risultati sono pubblicati nei rapporti scientifici.

Gli alcaloidi, che sono composti organici prodotti dalle piante o dai microrganismi, lungamente sono stati utilizzati nella medicina. Un esempio è morfina, che è estratta dal papavero indiano (Papavero sonnifero).

Gli studi recenti hanno indicato che le modifiche secondarie nella struttura chimica di determinati alcaloidi possono migliorare i loro effetti terapeutici. Fluorovinblastine, per esempio, deriva dall'aggiunta di fluoro alla struttura chimica di vinblastina, un alcaloide naturale prodotto dalla chiocciola di scogliera ottimistica (roseus del Catharanthus).

I ricercatori degli Stati Uniti hanno dimostrato che l'attività antitumorale del fluorovinblastine è 30 volte più potente di quella del composto naturale.

Quando abbiamo confrontato la struttura di vinblastina e degli alcaloidi dal guianensis del U., abbiamo trovato le vie biosintetiche altamente simili. Una delle modifiche che abbiamo apportato era quindi simile: abbiamo sostituito un atomo del fluoro per un idrogeno nell'anello aromatico [una piccola parte della struttura della molecola].„

Adriana Aparecida saltella, professore nell'unità della biotecnologia di UNAERP ed in primo autore dell'articolo

Il risultato di questa piccola modifica era un nuovo alcaloide chiamato fluoro-isomitraphylline 6, che ha tre idrogeno aromatici ed un fluoro invece degli idrogeno aromatici dell'alcaloide naturale quattro. I ricercatori egualmente hanno prodotto un analogo chiamato 7 metilici-isomitraphylline sostituendo un gruppo metilico per un idrogeno aromatico.

La ricerca è stata supportata tramite FAPESP via un giovane ricercatore Grant e un sussidio per la ricerca regolare sotto i ricercatori di São Paulo nel programma di collaborazione internazionale.

Un progetto che continua la ricerca è stato selezionato appena in un invito a presentare proposte pubblicato insieme da FAPESP; il Consiglio Nazionale delle agenzie di finanziamento di stato (CONFAP); il Consiglio Nazionale per scientifico e sviluppo tecnologico (CNPq, un'agenzia del governo brasiliano); ed il consiglio della ricerca europeo (ERC).

Il nuovo progetto sarà condotto in collaborazione con Sara O'Connor, Direttore del Max Planck Institute per l'ecologia chimica in Germania.

Impianti del laboratorio

Le modifiche sono state apportate agli alcaloidi facendo uso vie metaboliche dei guianensis del U. delle proprie. Plantlets (plantule) non più di 15 cm alti si è sviluppato in laboratorio ed è stato alimentato con acqua e le sostanze nutrienti. I precursori degli alcaloidi naturali con le piccole modifiche alle loro strutture si sono aggiunti a questo media liquido.

“Questo protocollo è chiamato biosintesi precursore-diretta,„ balzi spiegati. “La sintesi è fatta dall'impianto. La fornisco un composto intermedio chiave analogo [precursore], che è catturato ed inserito nel suo itinerario metabolico, formante un nuovo alcaloide. Ciò è “chimica verde„, completamente esente dai solventi o dai reagenti e dagli usi un sistema in vitro di plantlet.„

Le piante si sono sviluppate per i 30 giorni e poi sono state estratte. Gli estratti sono stati sottoposti ai tipi differenti di cromatografia a fase mobile liquida e di spettrometrie di massa per identificare le sostanze presenti nell'estratto basato sui loro ioni corrispondenti. A seguito di questa caratterizzazione, i trattamenti (cromatografici) chimici sono stati usati per isolare gli analoghi dell'alcaloide.

I due analoghi novelli dell'alcaloide modificati con fluoro ed i gruppi metilici sono stati analizzati dalla spettroscopia a risonanza magnetica (NMR) nucleare per confermare la loro struttura chimica.

Facendo uso di questo metodo, circa un - due milligrammi di nuovi alcaloidi sono stati ottenuti. I punti seguenti comporteranno aumentare l'output. Per agire in tal modo, sarà necessario da fare tacere la produzione degli alcaloidi naturali l'impianto, come i ricercatori vogliono l'impianto produrre soltanto la versione fluorata nel loro laboratorio.

“Dovremo fare tacere l'enzima TDC, che è presente nel metabolismo dell'impianto e converte il triptofano dell'amminoacido in triptamina. L'impianto cesserà di produrre la triptamina naturale e produrrà soltanto la versione modificata,„ i balzi hanno detto.

Il gruppo prevede l'efficacia terapeutica dei composti novelli ottenuti dal guianensis del U. facendo uso della biosintesi precursore-diretta per essere più potente di quelli prodotti naturalmente dall'impianto.

Source:
Journal reference:

Lopes, A.A, et al. (2019) Unnatural spirocyclic oxindole alkaloids biosynthesis in Uncaria guianensis. Scientific Reports. doi.org/10.1038/s41598-019-47706-3.