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Actividade antitumorosa crescente do composto extraída de uma planta das Amazonas

Os pesquisadores em Brasil prepararam formulários alterados dos alcalóides produzidos pelo guianensis de Uncaria, um nativo arborizado da videira à floresta húmida das Amazonas.

O guianensis do U. é uma planta medicinal conhecida geralmente como a garra do gato. As versões naturais dos alcalóides são amplamente utilizadas combater tumores e inflamação, e podem ajudar a modular o sistema imunitário. Os cientistas procuraram projectar terapêutica uns produtos químicos mais poderosos.

O estudo foi apoiado pela fundação de pesquisa de São Paulo - FAPESP e conduzido pelos pesquisadores afiliado com a universidade de Ribeirão Preto (UNAERP) e a universidade federal de São Carlos (UFSCar), ambos no estado de São Paulo. Os resultados são publicados em relatórios científicos.

Os alcalóides, que são compostos orgânicos produzidos por plantas ou por micro-organismos, têm sido usados por muito tempo na medicina. Um exemplo é a morfina, que é extraída da papoila de ópio (Papaver - somniferum).

Os estudos recentes mostraram que as alterações menores na estrutura química de determinados alcalóides podem aumentar seus efeitos terapêuticos. Fluorovinblastine, por exemplo, resulta da adição de flúor à estrutura química do vinblastine, um alcalóide natural produzido pela pervinca rosado (roseus do Catharanthus).

Os pesquisadores dos E.U. demonstraram que a actividade antitumorosa do fluorovinblastine é 30 vezes mais poderoso do que aquela do composto natural.

Quando nós comparamos a estrutura do vinblastine e dos alcalóides do guianensis do U., nós encontramos caminhos biossintéticos altamente similares. Uma das alterações que nós fizemos era conseqüentemente similar: nós substituímos um átomo do flúor para um hidrogênio no anel aromático [uma parte pequena da estrutura da molécula].”

Adriana Aparecida galopa, professor na unidade da biotecnologia de UNAERP e no primeiro autor do artigo

O resultado desta alteração pequena era um alcalóide novo chamado o fluoro-isomitraphylline 6, que tem três hidrogênio aromáticos e um flúor em vez dos hidrogênio aromáticos do alcalóide natural quatro. Os pesquisadores igualmente produziram um analogue chamado 7 metílicos-isomitraphylline substituindo um grupo metílico para um hidrogênio aromático.

A pesquisa foi apoiada por FAPESP através de um investigador novo Grant e por um subsídio de investigação regular sob os pesquisadores de São Paulo no programa da colaboração internacional.

Um projecto que continua a pesquisa foi seleccionado apenas em um atendimento para as propostas emitidas comum por FAPESP; o Conselho Nacional das agências do financiamento estatal (CONFAP); o Conselho Nacional para a revelação científica e tecnologico (CNPq, uma agência do governo brasileiro); e o Conselho de Pesquisa europeu (ERC).

O projecto novo será conduzido em colaboração com Sarah O'Connor, director do Max Planck Institute para a ecologia química em Alemanha.

Plantas do laboratório

As alterações foram feitas aos alcalóides usando caminhos metabólicos dos guianensis do U. próprios. Plantlets (plantas novas) não mais de 15 cm altos foi crescido no laboratório e alimentado com água e os nutrientes. Os precursores dos alcalóides naturais com alterações pequenas a suas estruturas foram adicionados a este media líquido.

“Este protocolo é chamado biosíntese precursor-dirigida,” os galopes explicados. “A síntese é feita pela planta. Eu forneço-a um intermediário chave análogo [precursor], que seja capturado e introduzido em sua rota metabólica, formando um alcalóide novo. Esta é “química verde”, livra totalmente dos solventes ou dos reagentes, e dos usos in vitro um sistema do plantlet.”

As plantas foram crescidas por 30 dias e extraídas então. Os extractos foram sujeitados aos tipos diferentes de cromatografia líquida e de espectrometria em massa para identificar as substâncias actuais no extracto baseado em seus íons correspondentes. Depois desta caracterização, os processos (cromatográficos) químicos foram usados para isolar os analogs do alcalóide.

Os dois analogs novos do alcalóide alterados com flúor e grupos metílicos foram analisados pela espectroscopia da ressonância magnética (NMR) nuclear para confirmar sua estrutura química.

Usando este método, aproximadamente um a dois miligramas dos alcalóides novos foram obtidos. Os passos seguintes envolverão aumentar a saída. Para fazer assim, será necessário silenciar a produção dos alcalóides naturais pela planta, como os pesquisadores querem a planta produzir somente a versão fluorinated em seu laboratório.

“Nós teremos que silenciar a enzima TDC, que esta presente no metabolismo da planta e converte o triptofano do ácido aminado no tryptamine. A planta cessará de produzir o tryptamine natural e produzirá somente a versão alterada, os” galopes disseram.

A equipe espera que a eficácia terapêutica dos compostos novos obtidos da utilização do guianensis do U. precursor-dirigiu a biosíntese para ser mais poderoso do que aquelas produzidas naturalmente pela planta.

Source:
Journal reference:

Lopes, A.A, et al. (2019) Unnatural spirocyclic oxindole alkaloids biosynthesis in Uncaria guianensis. Scientific Reports. doi.org/10.1038/s41598-019-47706-3.