Découverte des systèmes de signalisation de cellule humaine utilisant la bio-informatique

Il y a beaucoup et les récepteurs variés sur la surface de chaque cellule humaine, qui grippent molécules appelées spécifiques des aux ligands, pour régler hors des signes qui modulent l'activité de cellules en conséquence. Ces voies sont exploitées par les médicaments thérapeutiques. En fait, un en trois médicaments se sert des récepteurs appartenant à une famille très nombreuse unique - la famille de GPCR (récepteur accouplé par récepteur de protéine de G).

Maintenant, une étude neuve publiée dans la cellule de tourillon indique la découverte des interactions neuves entre cinq 17 de peptide ligands de GPCRs et, augmentant les connaissances actuelles de cette famille par un cinquième, à un total de 415 pairings.

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Systèmes de signalisation

L'organisme humain se compose d'une vaste diversité des types et des tissus de cellules. Pour cette raison, il est nécessaire de combiner des procédés de fuselage par les systèmes de signalisation précis et polyvalents. Ceux-ci se composent type d'un site de récepteur, à lesquels ou plus de ligands grippez, pour déclencher un signe cellulaire. Ceci peut être employé pour manipuler des processus cellulaires en concevant ou en découvrant les molécules de ligand-imitation, telles que les molécules thérapeutiques de médicament, pour déclencher ou supprimer des activités spécifiques de cellules comme désiré.

Avant cette étude, les scientifiques ont su de 348 interactions entre GPCRs et ligands de peptide - 120 récepteurs et 185 peptides. Cependant, nous ne connaissons toujours pas quels ligands sont impliqués pour environ cents systèmes de GPCR - presque un tiers de ces récepteurs.

L'étude

Dans l'étude actuelle, les chercheurs ont visé à trouver des peptides signaux. Plus de 70% de tous les ligands connus pour GPCRs sont des peptides, ainsi ceci ressemblé à un objectif productif. D'ailleurs, plus que la moitié des objectifs de protéine pour plus de 85 médicaments de peptide ou de protéine sont GPCRs.

Les scientifiques ont adopté une approche multidisciplinaire à leur recherche. Ils ont analysé la première fois le protéome d'une cellule humaine - l'ensemble complet de protéines produites par une cellule. De ce tableau immense d'environ 20 000 protéines, ils ont sélectionné les peptides qui ont examiné vraisemblablement pour être des ligands. Ils ont particulièrement visé les protéines cellule-sécrétées, car n'importe quel ligand devrait être produit et relâché d'une cellule.

Utilisant la bio-informatique, ils ont identifié les ligands potentiels de peptide par leur peptide signal caractéristique de N-terminal (requis pour la sécrétion du peptide d'une cellule). Ils ont également trouvé les sites spécifiques de clivage. Ceci a rétréci vers le bas leur gamme de recherche.

De la liste de protéine sécrétée, ils alors ont changé de plan dedans sur seulement ceux avec des fonctionnements inconnus.

Pour les aider dans leur recherche, ils se sont tournés vers les algorithmes d'apprentissage automatique, qui pourraient aider à prévoir le rôle potentiel de ligand d'un peptide donné. Pour enseigner la machine à quels gènes de récepteur et de ligand pourrait ressembler, ils ont inclus les génomes entiers de plus de 300 substances. Ceci a aidé le programme à apprendre qu'à quelle distance ces gènes et peptides de GPCR ont ressemblé à GPCR fonctionnel et à protéines de ligand dans l'un des l'autre substance.

Ils ont obtenu à un ensemble de 218 ligands qui ont eu le potentiel de gripper GPCRs, et 21 de probable GPCRs sans ligands connus. Ils les ont maintenant interviewés les uns contre les autres, utilisant trois extrêmement sophistiqués et différentes techniques pour trouver n'importe laquelle de trois réactions possibles : l'analyse de masse dynamique de redistribution qui mesure comment les modifications de masse de cellules après le grippement de ligand, qui capte les effets des voies multiples de signalisation ; si les récepteurs sont entrés dans la cellule (une intériorisation appelée de processus, dépendantes du grippement de ligand), et l'apparence d'un bêta-arrestin appelé de protéine. Cette approche à trois fourchons a été censée pour maximiser les possibilités du dépistage production de ligand de grippement et de donner droit de signe par l'intermédiaire d'autant de voies comme possibles.

Ce mélange de pharmacologie, d'apprentissage automatique, de génomique, et de modèle de calcul de médicament a assuré 3 ans de travail patient, où ils ont recherché presque 21.500 interactions différentes de peptide-récepteur pour trouver des paires réelles. En conclusion, les chercheurs ont trouvé, à leur stupéfaction, qu'ils avaient recensé les configurations obligatoires pour 5 GPCRs et 17 ligands. Ces gènes de GPCR sont connus pour être impliqués dans des maladies, des cancers et des maladies génétiques de nerf.

Implications

Connaissant les peptides qui stimulent ces récepteurs pour produire des signes de cellules, et le fait que ces peptides sont probablement responsables de beaucoup d'états de la maladie, moyens ils peuvent tourner l'étude au bon compte par l'aide pour développer les médicaments qui imitent ces peptides mais n'allument pas les voies anormales de la maladie. De plus, les chercheurs veulent continuer à découvrir comment chacune de ces interactions multiples de récepteur-ligand fonctionne réellement au corps humain.

Le chercheur David E. Gloriam dit, « nous avons employé une méthode véritablement de collaboration afin de recenser ces aspects neufs de biologie humaine. Nous n'aurions pas pu recenser ces beaucoup de paires sans la nature interdisciplinaire de notre méthode. »

Source:
Journal reference:

Discovery of human signaling systems:pairing peptides to G protein-coupled receptors. Simon R. Foster,Alexander S. Hauser, Line Vedel, Ryan T. Strachan, Xi-Ping Huang, Ariana C. Gavin, Sushrut D. Shah, Ajay P. Nayak, Linda M. Haugaard-Kedstro ̈m, Raymond B. Penn, Bryan L. Roth, Hans Bra ̈uner-Osborne, and David E. Gloriam. Cell. Cell179, 895–908October 31, 2019. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)31126-2

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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