Scoperta dei sistemi di segnalazione della cellula umana facendo uso di bioinformatica

C'è molto e vari ricevitori sulla superficie di ogni cellula umana, che legano alle molecole specifiche chiamate leganti, provocare i segnali che modulano di conseguenza l'attività delle cellule. Queste vie sono sfruttate dalle droghe terapeutiche. Infatti, uno in tre droghe usa i ricevitori che appartengono ad una singola molto famiglia numerosa - la famiglia di GPCR (ricevitore coppia ricevitore della proteina di G).

Ora, un nuovo studio pubblicato nella cella del giornale riferisce la scoperta di nuove interazioni fra cinque del peptide 17 e di GPCRs leganti, ampliando conoscenze attuali di questa famiglia da un quinto, a complessivamente 415 pairings.

Credito di immagine: Parilov/Shutterstock
Credito di immagine: Parilov/Shutterstock

Sistemi di segnalazione

L'organismo umano si compone di vasta diversità dei tipi e dei tessuti delle cellule. Per questo motivo, è necessario da coordinare i trattamenti di organismo dai sistemi di segnalazione precisi e versatili. Questi si compongono tipicamente di un recettore, a cui o più leganti leghi, per avviare un segnale cellulare. Ciò può essere usata per manipolare i trattamenti cellulari progettando o scoprendo le molecole d'imitazione, quali le molecole terapeutiche della droga, per avviare o sopprimere le attività specifiche delle cellule come desiderata.

Prima di questo studio, gli scienziati hanno saputo di 348 interazioni fra GPCRs ed i leganti del peptide - 120 ricevitori e 185 peptidi. Tuttavia, ancora non conosciamo quali leganti sono implicati per circa cento sistemi di GPCR - quasi un terzo di questi ricevitori.

Lo studio

Nello studio corrente, i ricercatori hanno mirato a trovare i peptidi di segnalazione. Più di 70% di tutti i leganti conosciuti per GPCRs sono peptidi, così questo assomigliato ad uno scopo produttivo. Inoltre, più della metà degli obiettivi della proteina per più di 85 droghe della proteina o del peptide sono GPCRs.

Gli scienziati hanno adottato un approccio pluridisciplinare alla loro ricerca. In primo luogo hanno analizzato il proteome di una cellula umana - l'insieme completo delle proteine prodotte da una cella. Da questa vasta schiera di circa 20 000 proteine, hanno selezionato i peptidi che hanno guardato probabilmente per essere leganti. Hanno mirato particolarmente alle proteine cella-secernute, poichè tutto il legante avrebbe dovuto essere prodotto e rilasciato da una cella.

Facendo uso di bioinformatica, hanno riconosciuto i leganti potenziali del peptide dal loro peptide di segnale caratteristico del N-terminale (stato necessario per la secrezione del peptide da una cella). Egualmente hanno trovato i siti specifici di fenditura. Ciò ha restretto il loro intervallo della ricerca.

Dalla lista della secernere-proteina, poi hanno zummato soltanto su quelli con le funzioni sconosciute.

Per assisterli nella loro ricerca, si sono girati verso gli algoritmi di apprendimento automatico, in grado di contribuire a predire il ruolo potenziale del legante di un peptide dato. Per insegnare al commputer che geni del legante e del ricevitore potrebbe assomigliare, hanno compreso gli interi genoma oltre da 300 specie. Ciò ha aiutato il programma ad imparare che fin dove questi geni ed i peptidi di GPCR hanno somigliato a GPCR funzionale ed alle proteine del legante in c'è ne delle altre specie.

Sono arrivato ad un insieme di 218 leganti che hanno avuti il potenziale di legare GPCRs e 21 del probabile GPCRs senza leganti conosciuti. Ora le hanno schermate faccia a faccia, facendo uso di tre estremamente sofisticati e delle tecniche differenti per individuare c'è ne di tre risposte possibili: l'analisi di massa dinamica di ridistribuzione che misura come i cambiamenti di massa delle cellule dopo l'associazione del legante, che cattura gli effetti delle vie multiple di segnalazione; se i ricevitori sono entrato nella cella (un trattamento chiamato interiorizzazione, dipendenti dall'associazione del legante) e l'aspetto di una proteina ha chiamato beta-arrestin. Questo approccio a tre direzioni è stato destinato per massimizzare le probabilità di rilevazione produzione del segnale dell'associazione e di risultato del legante via altrettante vie come possibili.

Questa miscela di farmacologia, dell'apprendimento automatico, della genomica e della progettazione di calcolo della droga ha assunto la direzione di 3 anni di lavoro paziente, in cui hanno cercato quasi 21.500 interazioni differenti del peptide-ricevitore per individuare le paia reali. Per concludere, i ricercatori hanno trovato, alla loro stupefazione, che avevano identificato i reticoli obbligatori per 5 GPCRs e 17 leganti. Questi geni di GPCR sono conosciuti per partecipare alle malattie del nervo, ai cancri ed alle malattie genetiche.

Implicazioni

Conoscendo i peptidi che stimolano questi ricevitori per produrre i segnali delle cellule ed il fatto che questi peptidi sono possibilmente responsabili di molti stati di malattia, mezzi possono girare lo studio nel buon conto contribuendo a sviluppare le droghe che imitano questi peptidi ma non accendono le vie anormali di malattia. Inoltre, i ricercatori vogliono continuare a scoprire come ciascuna di queste interazioni multiple del ricevitore-legante realmente funziona nel corpo umano.

Il ricercatore David E. Gloriam dice, “abbiamo usato un metodo vero di collaborazione per identificare questi nuovi aspetti di biologia umana. Non avremmo potuti identificare questi molte paia se non fosse stato per la natura interdisciplinare del nostro metodo.„

Source:
Journal reference:

Discovery of human signaling systems:pairing peptides to G protein-coupled receptors. Simon R. Foster,Alexander S. Hauser, Line Vedel, Ryan T. Strachan, Xi-Ping Huang, Ariana C. Gavin, Sushrut D. Shah, Ajay P. Nayak, Linda M. Haugaard-Kedstro ̈m, Raymond B. Penn, Bryan L. Roth, Hans Bra ̈uner-Osborne, and David E. Gloriam. Cell. Cell179, 895–908October 31, 2019. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)31126-2

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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