Descoberta de sistemas de sinalização da pilha humana usando a bioinformática

Há muito e os vários receptors na superfície de cada pilha humana, que ligam às moléculas específicas chamadas ligantes, ajustar-se fora dos sinais que modulam a actividade da pilha em conformidade. Estes caminhos são explorados por drogas terapêuticas. De facto, um em três drogas utiliza os receptors que pertencem a uma única muito grande família - a família de GPCR (receptor acoplado receptor da proteína de G).

Agora, um estudo novo publicado na pilha do jornal relata a descoberta de interacções novas entre cinco 17 de peptide ligantes de GPCRs e, expandindo o conhecimento actual desta família por um quinto, a um total de 415 pairings.

Crédito de imagem: Parilov/Shutterstock
Crédito de imagem: Parilov/Shutterstock

Sistemas de sinalização

O organismo humano é compo de uma diversidade vasta de tipos e de tecidos da pilha. Por este motivo, é necessário coordenar processos de corpo por sistemas de sinalização precisos e versáteis. Estes são compo tipicamente de um local do receptor, a qual ou mais ligantes ligue, para provocar um sinal celular. Isto pode ser usado para manipular processos celulares projetando ou descobrindo moléculas deimitação, tais como moléculas terapêuticas da droga, para provocar ou suprimir actividades específicas da pilha como desejado.

Antes deste estudo, os cientistas souberam de 348 interacções entre GPCRs e ligantes do peptide - 120 receptors e 185 peptides. Contudo, nós ainda não sabemos que ligantes são involvidas para aproximadamente cem sistemas de GPCR - quase um terço destes receptors.

O estudo

No estudo actual, os pesquisadores apontaram encontrar peptides de sinalização. Mais de 70% de todas as ligantes conhecidas para GPCRs são peptides, assim este olhado como um objetivo produtivo. Além disso, mais do que a metade dos alvos da proteína para mais de 85 drogas do peptide ou da proteína são GPCRs.

Os cientistas adotaram uma aproximação multidisciplinar a sua busca. Analisaram primeiramente o proteome de uma pilha humana - o grupo completo de proteínas produzidas por de uma célula. Desta disposição vasta de aproximadamente 20 000 proteínas, seleccionaram os peptides que olharam provavelmente para ser ligantes. Visaram especialmente proteínas pilha-segregadas, porque toda a ligante precisaria de ser produzida e liberado de uma pilha.

Usando a bioinformática, reconheceram ligantes potenciais do peptide por seu peptide de sinal característico do N-terminal (necessário para a secreção do peptide de uma pilha). Igualmente encontraram locais específicos da segmentação. Isto reduziu para baixo sua escala da busca.

Da lista da segregar-proteína, zumbiram então dentro somente naqueles com funções desconhecidas.

Para ajudar-lhes em sua busca, giraram para os algoritmos de aprendizagem da máquina, que poderiam ajudar a prever o papel potencial da ligante de um peptide dado. Para ensinar a máquina que genes do receptor e da ligante poderia olhar como, incluíram genomas inteiros sobre de 300 espécies. Isto ajudou o programa a aprender como distante estes genes e os peptides de GPCR se assemelharam a GPCR funcional e a proteínas da ligante em alguma da outra espécie.

Chegaram em um grupo de 218 ligantes que tiveram o potencial ligar GPCRs, e 21 de probable GPCRs sem ligantes conhecidas. Agora seleccionaram-nos entre si, usando três sofisticados extremamente e técnicas diferentes para detectar algumas de três respostas possíveis: o ensaio em massa dinâmico da redistribução que mede como as mudanças em massa da pilha depois do emperramento da ligante, que captura os efeitos de caminhos múltiplos da sinalização; se os receptors se moveram na pilha (um processo chamado internalização, dependentes do emperramento da ligante), e a aparência de uma proteína chamou beta-arrestin. Esta aproximação três-pontada foi significada maximizar as possibilidades da detecção de produção obrigatória e resultante da ligante do sinal através de tantos como caminhos como possíveis.

Esta mistura da farmacologia, da aprendizagem de máquina, da genómica, e do projecto computacional da droga tomou sobre 3 anos de trabalho paciente, onde procurararam quase 21.500 interacções diferentes do peptide-receptor para detectar pares reais. Finalmente, os pesquisadores encontraram, a sua perplexidade, que tinham identificado testes padrões obrigatórios para 5 GPCRs e 17 ligantes. Estes genes de GPCR são sabidos para ser envolvidos em doenças do nervo, em cancros e em doenças genéticas.

Implicações

Conhecendo os peptides que estimulam estes receptors para produzir sinais da pilha, e o facto de que estes peptides são possivelmente responsáveis para muitas condições da doença, meios podem girar o estudo para a boa conta ajudando desenvolver as drogas que imitam estes peptides mas não giram sobre os caminhos anormais da doença. Além, os pesquisadores querem continuar a encontrar como cada um destas interacções múltiplas da receptor-ligante trabalha realmente no corpo humano.

O pesquisador David E. Gloriam diz, “nós usamos um método verdadeiramente colaborador a fim identificar estes aspectos novos da biologia humana. Nós não poderíamos identificar estes muitos pares sem a natureza interdisciplinar de nosso método.”

Source:
Journal reference:

Discovery of human signaling systems:pairing peptides to G protein-coupled receptors. Simon R. Foster,Alexander S. Hauser, Line Vedel, Ryan T. Strachan, Xi-Ping Huang, Ariana C. Gavin, Sushrut D. Shah, Ajay P. Nayak, Linda M. Haugaard-Kedstro ̈m, Raymond B. Penn, Bryan L. Roth, Hans Bra ̈uner-Osborne, and David E. Gloriam. Cell. Cell179, 895–908October 31, 2019. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)31126-2

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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