Descubrimiento de los sistemas de transmisión de señales de la célula humana usando la bioinformática

Hay mucho y los diversos receptores en la superficie de cada célula humana, que atan a las moléculas específicas llamadas los ligands, fijar de las señales que modulan actividad de la célula por consiguiente. Estos caminos son explotados por las drogas terapéuticas. De hecho, uno en tres drogas hace uso de los receptores que pertenecen a una única familia muy grande - la familia de GPCR (receptor acoplado receptor de la proteína de G).

Ahora, un nuevo estudio publicado en la célula del gorrón denuncia el descubrimiento de nuevas acciones recíprocas entre cinco 17 del péptido ligands de GPCRs y, desplegando conocimiento actual de esta familia por un quinto, a un total de 415 pairings.

Haber de imagen: Parilov/Shutterstock
Haber de imagen: Parilov/Shutterstock

Sistemas de transmisión de señales

El organismo humano se compone de una diversidad extensa de los tipos y de los tejidos de la célula. Por este motivo, es necesario coordinar procesos de carrocería por los sistemas de transmisión de señales exactos y versátiles. Éstos se componen típicamente de un sitio del receptor, a cuál o más ligands ate, para accionar una señal celular. Esto se puede utilizar para manipular procesos celulares diseñando o descubriendo las moléculas ligand-que imitan, tales como moléculas terapéuticas de la droga, para accionar o para suprimir actividades específicas de la célula según lo deseado.

Antes de este estudio, los científicos sabían de 348 acciones recíprocas entre GPCRs y los ligands del péptido - 120 receptores y 185 péptidos. Con todo, todavía no sabemos qué ligands están implicados para alrededor de cientos sistemas de GPCR - casi un tercero de estos receptores.

El estudio

En el estudio actual, los investigadores apuntaron encontrar los péptidos de transmisión de señales. Más los de 70% de todos los ligands sabidos para GPCRs son péptidos, tan éste parecido una meta productiva. Por otra parte, más que la mitad de los objetivos de la proteína para más de 85 drogas del péptido o de la proteína son GPCRs.

Los científicos adoptaron una aproximación multidisciplinaria a su búsqueda. Primero analizaban el proteome de una célula humana - el equipo completo de proteínas producidas por una célula. De este arsenal extenso de cerca de 20 000 proteínas, escogieron los péptidos que observaban probablemente para ser ligands. Apuntaron especialmente las proteínas célula-secretadas, pues cualquier ligand necesitaría ser producido y ser liberado de una célula.

Usando la bioinformática, reconocieron ligands potenciales del péptido por su péptido de señal característico de la N-terminal (necesario para la secreción del péptido de una célula). También encontraron sitios específicos de la hendidura. Esto estrechó hacia abajo su alcance de la búsqueda.

Del filete de la secretar-proteína, entonces empinadura hacia adentro en solamente ésos con funciones desconocidas.

Para ayudarles en su búsqueda, giraron a los algoritmos de aprendizaje de máquina, que podrían ayudar a predecir el papel potencial del ligand de un péptido dado. Para enseñar a la máquina qué genes del receptor y del ligand podría parecer, incluyeron los genomas enteros sobre de 300 especies. Esto ayudó al programa a aprender que hasta dónde estos genes y los péptidos de GPCR se asemejaron a GPCR funcional y a las proteínas del ligand en un de los la otra especie.

Llegaron un equipo de 218 ligands que tenían el potencial de atar GPCRs, y 21 del probable GPCRs sin ligands sabidos. Ahora los revisaron cara a cara, usando tres sofisticados extremadamente y diversas técnicas para descubrir ningunas de tres reacciones posibles: el análisis en masa dinámico de la redistribución que mide cómo los cambios en masa de la célula después del atascamiento del ligand, que captura los efectos de los caminos múltiples de la transmisión de señales; si los receptores se trasladaron a la célula (un proceso llamado internalización, relacionadas en el atascamiento del ligand), y el aspecto de una proteína llamó beta-arrestin. Esta aproximación de tres clavijas fue significada para maximizar las ocasiones de la detección de la producción obligatoria y resultante del ligand de la señal vía tantos caminos como sea posible.

Esta mezcla de la farmacología, del aprendizaje de máquina, de la genómica, y del diseño de cómputo de la droga asumió el control 3 años de trabajo paciente, donde exploraron casi 21.500 diversas acciones recíprocas del péptido-receptor para descubrir pares reales. Finalmente, los investigadores encontraron, a su asombro, que habían determinado las configuraciones obligatorias para 5 GPCRs y 17 ligands. Estos genes de GPCR se saben para ser implicados en enfermedades del nervio, cánceres y enfermedades genéticas.

Implicaciones

Conociendo los péptidos que estimulan estos receptores para producir señales de la célula, y el hecho de que estos péptidos son posiblemente responsables de muchas condiciones de la enfermedad, medios pueden girar el estudio a la buena cuenta ayudando a desarrollar las drogas que imitan estos péptidos pero no giran los caminos anormales de la enfermedad. Además, los investigadores quieren continuar descubrir cómo cada uno de estas acciones recíprocas múltiples del receptor-ligand trabaja real en el cuerpo humano.

El investigador David E. Gloriam dice, “hemos utilizado un método verdaderamente colaborativo para determinar estos nuevos aspectos de la biología humana. No habríamos podido determinar estos muchos pares de no ser por la naturaleza interdisciplinaria de nuestro método.”

Source:
Journal reference:

Discovery of human signaling systems:pairing peptides to G protein-coupled receptors. Simon R. Foster,Alexander S. Hauser, Line Vedel, Ryan T. Strachan, Xi-Ping Huang, Ariana C. Gavin, Sushrut D. Shah, Ajay P. Nayak, Linda M. Haugaard-Kedstro ̈m, Raymond B. Penn, Bryan L. Roth, Hans Bra ̈uner-Osborne, and David E. Gloriam. Cell. Cell179, 895–908October 31, 2019. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)31126-2

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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