Livro de texto novo na síndrome misteriosa e mortal da tempestade do cytokine

Não se pode dizer de onde o atendimento virá, ou quando. Mas Randy Cron, M.D., Ph.D., professor da pediatria e da medicina em UAB, sabe para esperá-lo.

“Não uma semana vai por quando eu não recebo um atendimento de alguém no planeta que pede, “isto parece como é ele? “” Cron disse. “” Na pergunta vai por diversos nomes na literatura médica. Mas o um Cron escolheu para seu livro de texto novo, o primeiro de seu tipo, é síndrome da tempestade do Cytokine (Springer, 2019).

Os atendimentos tendem a ser urgentes. Uma tempestade do cytokine -; aka síndrome da liberação do cytokine, síndrome da activação do macrófago, lymphohistiocytosis hemophagocytic -; é o resultado de um sistema imunitário ido selvagem. As pilhas do assassino são frequentemente defeituosas, tendo por resultado a produção aumentada de proteínas inflamatórios que podem conduzir à falha e à morte do órgão. O título de um artigo 2015 no jornal da imunologia por Cron e por seu colaborador anterior do estagiário e o velho, Edward Behrens, M.D., da Universidade da Pensilvânia, captura a face dos doutores das estacas: A matança ou seja matada.

A boa notícia é que “nós temos agora uma variedade de opções terapêuticas para tratar a síndrome da tempestade do cytokine,” Cron disse. “Mas especialmente muitos médicos mais idosos não conhecem o que este é.” Aquele era um de factores preliminares da motivação de Cron em escrever seu livro, disse. Do “a síndrome da tempestade Cytokine” oferece descrições detalhadas dos sintomas e de apresentações clínicas, junto com os tratamentos e os regimes os mais atrasados do cuidado. “Mais logo você a reconhece, melhores os resultados,” Cron disse. “Se nós podemos conseguir povos diagnosticar este no ER e no ICU, aquele seria ideal.”

Até 15% da população

“Cytokines é as proteínas imunológicas inflamatórios que estão lá lutar fora infecções e defender fora cancros,” Cron explicou. “Mas quando são fora do controle podem fazer-lhe muito o Illinois”

Os sintomas incluem a febre alta, o baço ampliado, o sangramento excessivo, baixas contagens de todos os tipos de glóbulos (vermelho, branco e plaqueta) e, potencial, falhas múltiplas do órgão.

A pesquisa de Cron mostrou que a síndrome da tempestade do cytokine é muito mais comum do que pensou previamente -; como é o número de pessoas em risco. Os cientistas que procuram a causa da síndrome da tempestade do cytokine centraram-se sua atenção sobre o caminho do perforin, a série de proteínas que trabalham junto para entregar o perforin. Perforin é uma arma chave das T-pilhas citotóxicos do sistema imunitário e das pilhas de assassino naturais. Usam-no aos furos de perfurador das pilhas contaminadas, cancerígenos ou de outra maneira indesejáveis das paredes. Então usam estes canais do perforin para derramar dentro o granzyme tóxico B, que induz as pilhas para se destruir. As mutações nos genes responsáveis para “qualquer das 10 proteínas positivas que conseguem o perforin fazer o que faz” são ligadas a um risco mais alto de síndrome da tempestade do cytokine, Cron disse.

Algum 10% a 15% da população pode levar estas mutações, de acordo com os cálculos de Cron. Ao contrário dos infantes, que tendem a ter duas cópias ruins de um dos genes 10+ perforin-associados, estes povos têm uma cópia transformada e uma cópia normal. “Geralmente, aquele é bastante para produzir toda a matança que você precisa,” Cron disse. “Mas se você obtem o organismo errado ou o estado inflamatório errado pode empurrá-lo sobre a borda.”

Condições do perigo

Estes pacientes quase sempre actuais com febre, algo gostam de 96 por cento, e tendem a ser mais doentes do que você esperaria para porque estão no hospital. Mesmo os pacientes da sepsia obterão a síndrome da tempestade do cytokine sobre a sepsia, e se você não trata a síndrome da tempestade do cytokine, mesmo se você trata a infecção que causa a sepsia, podem ainda morrer.”

Randy Cron, M.D., Ph.D., professor da pediatria e da medicina, UAB

Infelizmente, “há muitos disparadores para este,” Cron disse. “Além do que doenças reumáticos, tais como a artrite e lúpus juvenil, determinados tipos de cancros de sangue, como leucemia e linfomas,” pode causar a síndrome da tempestade do cytokine, disse. “E há um pântano inteiro das infecções que podem fazer esta, incluindo a família do vírus de herpes (que inclui o erro que causa mono e CMV), Ebola, dengue -; há 80 a 100 erros que foram associados com ele caso que os relatórios.” Igualmente são relatados, embora menos comuns, os casos da síndrome da tempestade do cytokine nos pacientes com desordens metabólicas raras e nos pacientes que vão em máquinas do desvio do coração-pulmão tais como ECMO.

Recentemente, as tempestades do cytokine foram notadas igualmente nos pacientes tratados com a terapia de célula T do receptor quiméricoe novo do antígeno (CARRO) como a imunoterapia para o cancro. “Vêem aquele em aproximadamente 20% a 30% dos casos,” Cron disse. O “CARRO salvar a vida do paciente, mas igualmente provoca este.”

Em um estudo 2016, Cron e os colegas encontraram a evidência de mutações caminho-relacionadas do perforin em cinco das 14 amostras que analisou dos pacientes que morreram na manifestação da gripe 2009 H1N1. Mais de 270.000 povos foram hospitalizados e quase 12.500 morreram na pandemia H1N1 nos Estados Unidos, de acordo com avaliações dos centros para o controlo e prevenção de enfermidades. Tanto como como 575.000 povos morreram no mundo inteiro, 80 por cento deles os povos mais novos do que a idade 65, o CDC disseram. A síndrome da tempestade do Cytokine era um factor de contribuição neste número anormalmente alto de mortes em indivíduos de outra maneira saudáveis, Cron acredita.

Sucesso “mágico” do tratamento

A síndrome foi identificada primeiramente (como o lymphohistiocytosis hemophagocytic, ou o HLH) como uma doença genética rara em pacientes pediatras nos anos 50. A maioria de infantes carregados com HLH morreram dentro de alguns dias às semanas. Mesmo hoje, quando a quimioterapia e a transplantação da medula são usadas, as possibilidades das crianças com HLH preliminar que vivem para envelhecer 5 são somente aproximadamente 50%, Cron disse.

Mas para outros pacientes, os tratamentos novos podem acalmar a tempestade e trazer recuperações notáveis. Cron e Behrens “ambos obtidos interessados nisto através de um paciente que nós vimos em Pensilvânia,” Cron disse. “Provavelmente o paciente que o mais doente eu vi nunca saio do ICU incólumne.” Os doutores trataram-na com o anakinra, uma terapia deescolha de objectivos que fosse aprovada para tratar a artrite reumatóide da doença auto-imune. “Girou ao redor e era mágica,” Cron recordou. “Nós somos ambos os cientistas da pesquisa, assim que desenvolveu um modelo do rato [da síndrome da tempestade do cytokine] e eu tenho estudado os aspectos genéticos e humanos. Nós identificamos os genes novos descritos não previamente como uma parte deste workup genético.”

Em 2016, Cron e Winn Chatham, M.D., professor na divisão da imunologia e da reumatologia clínicas, começaram um ensaio clínico em UAB e em hospital de crianças a estudar a segurança do anakinra nos pacientes com sinais da inflamação severa, potencial risco de vida. Cron é director da divisão da reumatologia pediatra em crianças de Alabama. Anakinra é “notàvel seguro,” e seguindo este estudo inicial, os pesquisadores esperam começar no futuro uma experimentação maior.

Teste barato, simples

Um teste barato, simples, no máximo hospitais nos Estados Unidos e mundial amplamente disponíveis, pode ajudar a diagnosticar a síndrome da tempestade do cytokine, Cron disse. “Uma proteína chamada ferritin do soro tende a obter muito alta nesta desordem,” disse. “Se você é doente bastante estar em um hospital e você tem uma febre, você deve obter um ferritin do soro. Volta tipicamente em menos de 24 horas e quase cada hospital podem o fazer, e se é alto você pode as trabalhar acima para a síndrome da tempestade do cytokine.”

Na solicitação de Cron, o ICU no hospital de crianças adicionou recentemente telas do ferritin do soro a seus procedimentos rotineiros. “O dia depois que nós fizemos que nós identificamos um paciente e nós tivemos três cabritos nos últimos pares de meses que nós identificamos,” Cron disse.

Cron espera que do “a síndrome da tempestade Cytokine” ajudará a espalhar mais extensamente este conhecimento do salvamento na profissão médica. “Nós temos esta coisa na lâmina de Occam chamado medicina, que nos incentiva recolher os dados e vir acima com um diagnóstico unificador para o que está acontecendo,” Cron dissemos. “Mas este é o oposto -; você pode ter a artrite juvenil, ou o lúpus ou a leucemia do t-cell, e então você tem a síndrome da tempestade do cytokine sobre aquela. E se você não trata a síndrome da tempestade do cytokine directamente, os pacientes podem morrer.

“Se nós obtemos ao ponto onde os povos sabem sobre ela e não têm que me chamar para encontrar, aquele seria um sucesso.”

Por que tão tormentoso? Que se encontra atrás da síndrome da tempestade do cytokine?

Por que o sistema imunitário reage de modo exagerado na síndrome da tempestade do cytokine? Um indício veio “em um papel realmente bonito” por pesquisadores australianos em 2015, Cron disse. Tomaram pilhas de assassino naturais normais e CD8 T-pilhas citotóxicos, junto com a versão destas pilhas que eram perforin deficiente. Então “fizeram fotografia do tempo-lapso a nível celular” como estas pilhas contratadas com pilhas contaminadas, Cron explicaram. As pilhas com deficiências do perforin “gastaram cinco vezes contratadas mais por muito tempo” e liberaram uma agitação dos cytokines, mesmo que sua falta do perforin os fizesse incapazes de destruir sua pilha de alvo. Uma hipótese é que estes sinais poderiam acender a resposta inflamatório intensa considerada na síndrome da tempestade do cytokine.