Les chercheurs recensent une paire prometteuse de médicament pour attaquer les cancers du cerveau mortels d'enfance

Les chercheurs ont conçu un plan d'attaque neuf contre un groupe de gliomes diffus appelés mortels de midline de cancers du cerveau d'enfance collectivement (DMG), y compris le gliome intrinsèque diffus de pontine (DIPG), le gliome thalamique et le gliome de moelle épinière. Les scientifiques aux instituts nationaux de la santé, de l'Université de Stanford, de la Californie, et du Dana-Farber Cancer Institute, Boston, ont recensé une paire de médicament qui a fonctionné ensemble aux deux cellules cancéreuses et riposte de destruction les effets d'une mutation génétique qui entraîne les maladies.

Les chercheurs ont montré que cela la combinaison des deux médicaments - panobinostat et marizomib - était plus efficace que l'un ou l'autre de médicament par lui-même en détruisant les cellules patientes de DMG développées dans le laboratoire et dans des modèles animaux. Leurs études ont également découvert une vulnérabilité précédemment non reconnue dans les cellules cancéreuses que les scientifiques peuvent pouvoir exploiter pour développer des stratégies neuves contre le cancer et les maladies relatives. Les résultats étaient le 20 novembre publié en médicament de translation de la Science.

L'examen critique de modification fournit des analyses, augmente des options

DMGs sont des tumeurs agressives et difficiles à traiter qui représentent la principale cause de la mort liée au cancer de cerveau parmi des enfants des États-Unis. De DMGs affect type quelques cents enfants par année entre les âges 4 12 ; la plupart des enfants meurent dans une année de diagnostic. La plupart des cas de DMG sont provoqués par une mutation spécifique en gènes d'histone. Les histones sont des composés de protéine au noyau de cellules. Enrouler d'ADN autour des histones pour former la chromatine, qui empaquette l'ADN au noyau. Comment les vents d'ADN et déroule autour des histones est influencés par des enzymes, y compris des déacétylases d'histone. Ces enzymes ajoutent ou retirent les balises chimiques, qui indirectement des contrôles si des gènes sont tournés mise en marche/arrêt.

Dans une étude plus tôt, neuro-oncologiste Michelle Monje de Stanford. M.D., Ph.D., et ses collègues ont montré ce panobinostat, qui bloque les enzymes principales de déacétylase d'histone, pourraient remettre le fonctionnement d'histone de DIPG à une condition plus normale. Tandis que le panobinostat est déjà dans des tests cliniques tôt dans des patients de DIPG, son utilité peut être limitée parce que les cellules cancéreuses peuvent apprendre à neutraliser ses effets. Ainsi l'équipe de Monje a voulu recenser d'autres médicaments possibles - et des combinaisons de eux - qui pourraient affecter le cancer.

« Très peu de cancers peuvent être traités par un médicament unique, » a dit Monje, un auteur supérieur de l'étude qui traite des enfants avec DIPG et d'autres gliomes diffus de midline. « Nous avons su pendant longtemps que nous aurions besoin de plus d'une option de demande de règlement pour DIPG. Le défi donne la priorité les droits quand il y a des milliers d'options potentielles. Nous sommes pleins d'espoir que cette combinaison aidera ces enfants. »

Monje et les terriers de Katherine de l'Institut national du cancer, M.D., maintenant au Dana-Farber Cancer Institute et à l'hôpital pour enfants de Boston, ont collaboré avec Craig Thomas, Ph.D., et ses collègues au centre national du NIH pour avancer les sciences de translation (NCATS). Thomas et son équipe avaient l'habitude les compétences du dépistage des drogues de NCATS et la technologie d'examen critique de modification pour examiner des médicaments et des associations médicamenteuses pour voir lesquels étaient toxiques aux cellules de patient de DIPG.

NCATS robotique-activés, technologies d'examen critique de haut-débit permettent à des scientifiques de vérifier rapidement des milliers de différents médicaments et d'associations médicamenteuses d'un grand choix de voies. Les scientifiques peuvent examiner les médicaments et les combinaisons uniques les plus prometteurs, déterminer les la plupart des doses efficaces de chaque médicament et apprendre plus au sujet des mécanismes possibles par lesquels ces médicaments agissent.

Les chercheurs de NCATS ont étudié la première fois les effets des médicaments approuvés uniques et des composés investigateurs sur des modèles de cellules de DIPG développés dans le laboratoire des cellules patientes. Ils se sont concentrés sur les agents qui pourraient les deux cellules de la destruction DIPG et croiser la barrière hémato-encéphalique protectrice du cerveau, une nécessité pour qu'un médicament soit efficace contre DIPG dans les patients. L'équipe a alors vérifié les agents uniques les plus efficaces dans combinaisons variées.

De tels grands, complexes écrans de médicament prennent un effort de collaboration énorme. NCATS a été conçu pour rassembler des biologistes, des pharmaciens, des techniciens et des scientifiques de caractéristiques d'une manière dont active ces études techniquement provocantes. »

Craig Thomas, Ph.D., auteur supérieur d'étude

Tandis qu'il y avait des résultats multiples et prometteurs de ces écrans, l'équipe concentrée sur la combinaison des inhibiteurs de déacétylase d'histone (comme le panobinostat) avec les inhibiteurs appelés de protéasome de médicaments (tels que le marizomib). Les inhibiteurs de protéasome bloquent la protéine normale des cellules réutilisant des procédés. La combinaison de panobinostat-marizomib était hautement toxique aux cellules de DIPG dans plusieurs modèles, y compris les cultures de cellule tumorale de DIPG qui ont représenté les sous-types génétiques principaux de la maladie et des souris avec des cellules transplantées des tumeurs patientes. De combinaison la taille de la tumeur réduite également chez les souris et accrue leur survie. Une réaction assimilée a été trouvée dans la moelle épinière et les modèles thalamiques de DMG développés à partir des cellules développées dans la culture des cellules patientes.

Mécanismes au jeu

Les études d'examen critique ont également fourni des indices importants aux voies que les médicaments fonctionnaient. La construction sur ces caractéristiques, l'équipe de collaboration a par la suite entrepris une suite d'expériences qui ont montré que les cellules de DIPG ont répondu à ces médicaments en arrêtant un procédé biochimique dans les mitochondries des cellules qui est en partie responsable de produire l'ATP, qui fournit l'énergie aux cellules. L'association médicamenteuse a essentiellement arrêté la production de la cellule tumorale ATP.

« L'association médicamenteuse de panobinostat-marizomib a exposé une vulnérabilité métabolique inconnue en cellules de DIPG, » a dit le premier l'auteur Grant Lin, Ph.D., à l'École de Médecine d'Université de Stanford. « Nous n'avons pas compté trouver ceci, et il représente une avenue neuve passionnante pour explorer dans le développement de futures stratégies de demande de règlement pour les gliomes diffus de midline. »

Les régimes sont en cours pour des tests cliniques de l'association médicamenteuse et seul de marizomib.

« Beaucoup de médicaments que nous vérifions exercent des effets multiples sur des cellules de DIPG, » a dit des terriers, un auteur supérieur d'étude. « Panobinostat, par exemple, empêche une enzyme spécifique, mais il a d'autres mécanismes fonctionner en cellules tumorales qui peuvent contribuer à son efficacité. Nous essayons toujours de comprendre les talons d'Achille variés en ces cellules cancéreuses. Ce travail est une étape importante en traduisant nos caractéristiques précliniques dans des patients. »

Monje a souligné la combinaison de panobinostat-marizomib pourrait être un élément important d'une stratégie multitherapy, y compris les approches qui arment le système immunitaire et ceux qui perturbent des facteurs dans le micro-environnement de tumeur que les cellules de gliome dépendent en circuit pour se développer. Comme des terriers, Monje a mis l'accent sur la nécessité de comprendre mieux comment objectif de médicaments et influence les vulnérabilités des cellules de DIPG.

« Notre travail avec NCATS a montré la nécessité de recueillir des caractéristiques plus précliniques dans un systématique, voie de haut-débit de comprendre et donner la priorité aux stratégies et aux agents pour combiner, » Monje a dit. « Autrement nous vérifions des choses un ou deux médicaments à la fois et concevons des tests cliniques sans caractéristiques précliniques basées sur les mécanismes présumés de l'action. Nous voulons déménager à travers cette conjecture et fournir la preuve préclinique de guider des décisions cliniques et des sens de recherches. »

Lin a ajouté, « l'idée doit obtenir autant d'outils efficaces comme possible de fonctionner avec celui peut avoir un choc sur des patients. »