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Les chercheurs découvrent des soutiens moléculaires de la maladie d'Alexandre

Les scientifiques ont su que les mutations génétiques menant à la production d'une protéine défectueuse GFAP appelé entraînent la maladie d'Alexandre (AxD), un état neurodegenerative débilitant qui peut présenter pendant l'enfance, l'adolescence, ou l'âge adulte. Beaucoup de gens avec l'état rare meurent dans les années premières, mais certains survivent pendant plusieurs décennies. Maintenant, les chercheurs d'École de Médecine d'UNC se renseignent sur les différences dans la biologie fondamentale des patients présentant les formes sévères et plus douces de l'AXD. Abouti par Natasha Snider, PhD, professeur adjoint de biologie cellulaire, un groupe international de scientifiques a découvert que la forme de mutant de GFAP subit différentes modifications chimiques, selon la période du début des sympt40mes.

Publié dans l'eLife en ligne de tourillon, repères de ces recherches la première fois que les scientifiques ont pu modéliser les changements chimiques très spécifiques à GFAP qui se produisent à l'intérieur du cerveau d'AXD utilisant un système in vitro dérivé des cellules de patient d'AXD. Ceci permet à Snider et à collègues de sonder les détails de la façon dont misfolding et accumulation de GFAP modifie la mécanique cellulaire pour mener à la progression de la maladie et à la mort.

Nous sommes maintenant autres vérifiant les enzymes responsables des réactions principales à l'intérieur des cellules du cerveau qui mènent à l'AXD. Nous croyons que nos découvertes de recherches peuvent ouvrir la trappe aux opportunités neuves de développement de médicament pour des chercheurs et des genres éventuel neufs de traitements pour des gens avec cette maladie terrible. »

Natasha Snider, PhD, professeur adjoint de biologie cellulaire, École de Médecine d'UNC

L'AXD est un leukodystrophy, un groupe rare de troubles du système nerveux qui comportent la destruction de la myéline, l'étui gras qui isole de longues cellules nerveuses conjonctives et introduit la transmission nécessaire des impulsions électriques dans tout le système nerveux. Pendant que la myéline détériore dans les gens avec l'AXD ou d'autres types de leukodystrophy, les activités du système nerveux détériorent aussi bien.

La plupart des cas de la maladie d'Alexandre se produisent pendant l'enfance et comportent la destruction de myéline. Les bébés avec l'AXD ont agrandi des cerveaux, et ils remarquent des grippages, la dureté dans les armes et les pattes, et le retard du développement. Parfois, bien que, les sympt40mes ne se produisent pas jusque postérieur dedans à l'enfance ou même dans l'âge adulte, et faute de leukodystrophy, quand les sympt40mes comprennent des anomalies de la parole, des difficultés de déglutition, des grippages, et la coordination faible. Au fil du temps, la protéine anormale dépose contenir GFAP connu sous le nom de Rosenthal que les fibres s'accumulent dans les astrocytes appelés de cellules spécialisées, qui supportent et nourrissent d'autres cellules dans le cerveau et la moelle épinière.

Depuis 2011, Snider avait étudié les mécanismes de l'accumulation de GFAP avec l'espoir de trouver un médicament ou un composé existant pour aider des patients d'AXD et de développer des analyses requises pour produire un genre neuf de traitement. GFAP forme les filaments intermédiaires - les structures qui forment le « squelette » des astrocytes. L'accumulation toxique de GFAP qui est incapable de former une structure correcte aboutit à l'astrocyte le dysfonctionnement, qui nuit à entourer les cellules neuronales et non-neuronales dans des patients d'AXD. Des problèmes de l'accumulation de GFAP dans les astrocytes ont été également trouvés dans d'autres maladies, telles que des tumeurs axonales géantes de neuropathie et d'astrocytome.

Pour l'étude d'eLife, Snider et collègues ont combiné l'analyse protéomique basée sur spectrométrie de masse du tissu d'esprit humain AXD et non-AXD avec les cellules souche pluripotent induites et la technologie de retouche du gène CRISPR/Cas9 pour brancher les phénotypes de la maladie appropriés à la biologie cellulaire fondamentale. Ce travail a illuminé les mécanismes principaux impliqués dans GFAP misfolding et a indiqué les bornes neuves de la gravité de la maladie. Pour la première fois, elles ont effectué une distinction moléculaire claire entre les enfants d'AXD qui meurent les jeunes et les gens qui vivent pendant plusieurs décennies.

Utilisant le modèle de lignée cellulaire produit par Rachel Battaglia, un étudiant de troisième cycle dans le laboratoire de Snider, en collaboration avec Adriana Beltran, PhD, professeur adjoint de la pharmacologie à l'UNC, l'équipe a observé les types spécifiques d'ensembles de GFAP séquestrés en dehors des membranes difformes des noyaux de cellules. « Ce phénomène avait été observé précédemment dans les astrocytes des patients d'AXD, » Snider a dit. « Mais notres est la première démonstration de ce phénomène dans une lignée cellulaire modèle dans le laboratoire pour nous aider à sonder comment exact l'accumulation de GFAP affecte d'autres organelles cellulaires pour entraîner la maladie. » Ces découvertes associent également à la littérature publiée sur d'autres maladies humaines débilitantes et fatales liées aux défectuosités en protéines intermédiaires de filament qui ont des fonctions similaires à GFAP.

La prochaine opération est d'employer ces nouvelles connaissances pour voir si ces marqueurs moléculaires de totalisation de GFAP peuvent être accrus pour la création des demandes de règlement neuves pour aider des gens avec la maladie d'Alexandre.

Source:
Journal reference:

Battaglia, R.A., et al. (2019) Site-specific phosphorylation and caspase cleavage of GFAP are new markers of Alexander Disease severity. eLife. doi.org/10.7554/eLife.47789.