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I ricercatori scoprono i sostegni molecolari della malattia di Alexander

Gli scienziati hanno saputo che le mutazioni genetiche che piombo alla produzione di una proteina difettosa hanno chiamato la malattia di Alexander di causa di GFAP (AxD), uno stato neurodegenerative debilitante che può presentare durante infanzia, adolescenza, o l'età adulta. Molta gente con lo stato raro muore negli anni primissimi, ma alcune sopravvivono a per i parecchi decenni. Ora, i ricercatori della scuola di medicina di UNC stanno imparando circa le differenze nella biologia di fondo dei pazienti con i moduli severi e più delicati di AxD. Piombo da Natasha Snider, il PhD, assistente universitario di biologia cellulare, un gruppo internazionale di scienziati ha scoperto che il modulo mutante di GFAP subisce le modifiche chimiche differenti, secondo periodo dell'inizio dei sintomi.

Pubblicato nel eLife online del giornale, segni di questa ricerca la prima volta gli scienziati hanno potuti modellare le modifiche chimiche molto specifiche a GFAP che si presentano dentro il cervello di AxD facendo uso di un sistema in vitro derivato dalle celle del paziente di AxD. Ciò sta permettendo che Snider ed i colleghi sondassero i dettagli di come misfolding e la capitalizzazione di GFAP alterano i meccanici cellulari per piombo alla progressione ed alla morte di malattia.

Ora siamo ulteriori studiando gli enzimi responsabili delle reazioni chiave dentro le cellule cerebrali che piombo a AxD. Crediamo che i nostri risultati della ricerca possano aprire la porta alle nuove opportunità dello sviluppo della droga per i ricercatori ed i generi infine nuovi di terapie per la gente con questa malattia terribile.„

Natasha Snider, PhD, assistente universitario di biologia cellulare, scuola di medicina di UNC

Il AxD è un leukodystrophy, un gruppo raro di disordini del sistema nervoso che comprendono la distruzione di mielina, la guaina grassa che isola le cellule nervose connettive lunghe e promuove la comunicazione necessaria degli impulsi elettrici in tutto il sistema nervoso. Mentre la mielina si deteriora nella gente con AxD o altri tipi di leukodystrophy, le attività del sistema nervoso si deteriorano pure.

La maggior parte dei casi della malattia di Alexander si presentano durante l'infanzia e comprendono la distruzione della mielina. I bambini con AxD hanno ingrandetto i cervelli ed avvertono gli attacchi, la rigidezza nelle armi e nei cosciotti e la mora inerente allo sviluppo. A volte, sebbene, i sintomi non si presentino fino più successivo dentro all'infanzia o persino nell'età adulta ed in assenza di leukodystrophy, quando i sintomi comprendono le anomalie di discorso, inghiottenti le difficoltà, gli attacchi ed il coordinamento carente. Col passare del tempo, la proteina anormale deposita contenere GFAP conosciuto come Rosenthal che le fibre si accumulano in celle specializzate chiamate astrocytes, che supportano e nutriscono altre celle nel cervello e nel midollo spinale.

Dal 2011, Snider sta studiando i meccanismi di capitalizzazione di GFAP con la speranza di individuazione una droga o del composto attuale per aiutare i pazienti di AxD e di sviluppare le comprensioni state necessarie per creare un nuovo genere di terapia. GFAP forma i filamenti intermedi - strutture che modellano “lo scheletro„ dei astrocytes. La capitalizzazione tossica di GFAP che è incapace di formazione della struttura adeguata piombo a astrocyte la disfunzione, che nuoce a circondare le celle di un neurone e non di un neurone nei pazienti di AxD. I problemi di capitalizzazione di GFAP in astrocytes egualmente sono stati trovati in altre malattie, quali i tumori axonal giganti di astrocytoma e della neuropatia.

Per lo studio del eLife, Snider ed i colleghi hanno combinato all'l'analisi proteomic basata a spettrometria di massa del tessuto di cervello umano AxD e non AxD con le cellule staminali pluripotent incitate e del gene CRISPR/Cas9 che modificano la tecnologia per connettere i fenotipi pertinenti di malattia alla biologia cellulare di fondo. Questo lavoro ha illuminato i meccanismi chiave in questione in GFAP che misfolding ed ha rivelato i nuovi indicatori della severità di malattia. Per la prima volta, hanno fatto una chiara distinzione molecolare fra i bambini di AxD che muoiono giovani e la gente che vivono per i parecchi decenni.

Facendo uso del modello della linea cellulare creato da Rachel Battaglia, un dottorando nel laboratorio di Snider, in collaborazione con Adriana Beltran, PhD, assistente universitario di farmacologia ad UNC, il gruppo ha osservato i tipi specifici di cumuli di GFAP sequestrati fuori delle membrane deformi dei nuclei delle cellule. “Questo fenomeno era stato osservato precedentemente in astrocytes dei pazienti di AxD,„ Snider ha detto. “Ma nostre sono la prima dimostrazione di questo fenomeno in una linea cellulare di modello in laboratorio per aiutarci a sondare quanto la capitalizzazione di GFAP pregiudica esattamente altri organelli cellulari per causare la malattia.„ Questi risultati egualmente si riferiscono a letteratura pubblicata su altre malattie umane debilitanti ed interne connesse con i difetti in proteine intermedie del filamento che hanno simili funzioni a GFAP.

Il punto seguente è di usare questa conoscenza nuova per vedere se questi indicatori molecolari dell'aggregazione di GFAP possono essere fatti leva per la creazione di nuovi trattamenti per aiutare la gente con la malattia di Alexander.

Source:
Journal reference:

Battaglia, R.A., et al. (2019) Site-specific phosphorylation and caspase cleavage of GFAP are new markers of Alexander Disease severity. eLife. doi.org/10.7554/eLife.47789.