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Los investigadores descubren apuntalamientos moleculares de la enfermedad de Alexander

Los científicos han sabido que las mutaciones genéticas que llevaban a la producción de una proteína defectuosa llamaron la enfermedad de Alexander de la causa de GFAP (AxD), una condición neurodegenerative debilitante que puede presentar durante infancia, adolescencia, o edad adulta. Mucha gente con la condición rara muere dentro de los primeros años, pero alguna sobrevive por varias décadas. Ahora, los investigadores de la Facultad de Medicina de UNC están aprendiendo sobre las diferencias en la biología subyacente de pacientes con las formas severas y más suaves del AxD. Llevado por Natasha Snider, el doctorado, profesor adjunto de la biología celular, un grupo internacional de científicos ha descubierto que la forma del mutante de GFAP experimenta diversas modificaciones químicas, dependiendo de la época del inicio de síntomas.

Publicado en el eLife en línea del gorrón, marcas de esta investigación la primera vez que los científicos han podido modelar cambios químicos muy específicos a GFAP que ocurren dentro del cerebro del AxD usando un sistema in vitro derivado de las células del paciente del AxD. Esto está permitiendo que Snider y los colegas sondaran los detalles de cómo el misfolding y la acumulación de GFAP altera a mecánicos celulares para llevar a la progresión y a la muerte de la enfermedad.

Somos más futuros ahora investigando las enzimas responsables de las reacciones dominantes dentro de las neuronas que llevan al AxD. Creemos que nuestras conclusión de la investigación pueden abrir la puerta en las nuevas oportunidades del revelado de la droga para los investigadores y final las nuevas clases de terapias para la gente con esta enfermedad terrible.”

Natasha Snider, doctorado, profesor adjunto de la biología celular, Facultad de Medicina de UNC

El AxD es un leukodystrophy, un grupo raro de los desordenes del sistema nervioso que implican la destrucción del myelin, la vaina grasa que aísla las células nerviosas conectivas largas y asciende la comunicación necesaria de impulsos eléctricos en el sistema nervioso. Mientras que el myelin deteriora en gente con el AxD u otros tipos de leukodystrophy, las actividades del sistema nervioso deterioran también.

La mayoría de los casos de la enfermedad de Alexander ocurren durante infancia e implican la destrucción del myelin. Los bebés con el AxD han aumentado cerebros, y experimentan capturas, rigidez en las armas y los tramos, y retraso de desarrollo. A veces, aunque, los síntomas no ocurren hasta posterior hacia adentro niñez o aún en edad adulta, y en ausencia de leukodystrophy, cuando los síntomas incluyen las anormalidades del discurso, tragando dificultades, capturas, y la coordinación pobre. En un cierto plazo, la proteína anormal deposita contener GFAP conocido como Rosenthal que las fibras acumulan en las células especializadas llamadas los astrocytes, que soportan y alimentan otras células en el cerebro y la médula espinal.

Desde 2011, Snider ha estado estudiando los mecanismos de la acumulación de GFAP con la esperanza de encontrar una droga o una composición existente para ayudar a pacientes del AxD y de desarrollar los discernimientos necesarios para crear una nueva clase de terapia. GFAP forma los filamentos intermedios - las estructuras que dan forma el “esqueleto” de astrocytes. La acumulación tóxica de GFAP que sea incapaz de formar una estructura apropiada lleva al astrocyte la disfunción, que daña el cerco de las células neuronales y no-neuronales en pacientes del AxD. Los problemas de la acumulación de GFAP en astrocytes también se han encontrado en otras enfermedades, tales como tumores axonal gigantes de la neuropatía y del astrocytoma.

Para el estudio del eLife, Snider y los colegas combinaron el análisis proteomic espectrometría-basado en masa del tejido cerebral humano AxD y no-AxD con las células madres pluripotent inducidas y del gen CRISPR/Cas9 que corregían tecnología para conectar los fenotipos relevantes de la enfermedad con la biología celular subyacente. Este trabajo iluminó los mecanismos dominantes implicados en GFAP misfolding y reveló nuevos marcadores de la severidad de la enfermedad. Por primera vez, hicieron una distinción molecular sin obstrucción entre los niños del AxD que mueren los jóvenes y la gente que viven por varias décadas.

Usando el modelo de la variedad de células creado por Raquel Battaglia, un estudiante de tercer ciclo en el laboratorio de Snider, en colaboración con Adriana Beltran, el doctorado, profesor adjunto de la farmacología en UNC, las personas observó tipos específicos de agregados de GFAP secuestrados fuera de las membranas deformes de los núcleos de célula. “Este fenómeno había sido observado previamente en astrocytes de los pacientes del AxD,” Snider dijo. “Solamente las nuestras son la primera demostración de este fenómeno en una variedad de células modelo en el laboratorio para ayudarnos a sondar cómo la acumulación de GFAP afecta exactamente a otros organelos celulares para causar enfermedad.” Estas conclusión también se relacionan con la literatura publicada en otras enfermedades humanas debilitantes y fatales asociadas a defectos en las proteínas intermedias del filamento que tienen funciones similares a GFAP.

El paso siguiente es utilizar este nuevo conocimiento para considerar si estos marcadores moleculares de la agregación de GFAP pueden ser apalancados para la creación de nuevos tratamientos ayudar a gente con la enfermedad de Alexander.

Source:
Journal reference:

Battaglia, R.A., et al. (2019) Site-specific phosphorylation and caspase cleavage of GFAP are new markers of Alexander Disease severity. eLife. doi.org/10.7554/eLife.47789.