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La ricerca mostra come le ciglia e il exocyst contribuiscono a produzione extracellulare della vescicola

Sebbene il ciglio sia stato conosciuto agli scienziati per più di 100 anni, è soltanto recentemente che si è riconosciuto per svolgere i ruoli importanti in fisiologia. Virtualmente ogni cella ha un ciglio primario che funziona ai sensi quantità di fluido, trasmette i segnali chimici ad altre celle e gestisce la crescita delle cellule. I difetti nella funzione delle ciglia piombo a classe A di malattie chiamate ciliopathies, che comprendono la malattia renale policistica, la discinesia ciliare primaria e la sindrome di Bardet-Biedl.

Le vescicole extracellulari (EVs), a portafili diretti a membrana con i carichi complessi che includono le proteine, i lipidi e gli acidi nucleici, funzione nella comunicazione cellulare interurbana, ma come le ciglia contribuiscono a produzione di EV erano precedentemente poco chiare in comunità scientifica. Il lavoro recente dai ricercatori all'università di Carolina del Sud medica (MUSC), pubblicata online il 6 novembre dal giornale della biochimica, indica che le ciglia primarie generano circa 60% di piccolo EVs prodotto dalle celle renali del tubulo e che la manipolazione della lunghezza del ciglio pregiudica la produzione di EVs. Ancora, il contenuto proteico di EVs è molto differente secondo la lunghezza delle ciglia.

Per molti anni, il pensiero EVs della gente ha rappresentato un sistema di tritarifiuti - un modo affinchè la cella si liberi delle cose che non ha avuto bisogno di. Ma penso che sia abbastanza chiaro che piccolo (50-150nm) EVs rappresenta uno dei meccanismi principali di segnalazione della cella. Ciò è la prima dimostrazione reale in cellule di mammiferi che i ectosomes, EVs hanno prodotto dalle ciglia primarie rispetto ai exosomes, che sono EVs che è simile nella dimensione ma si forma negli organismi multivesicular della cella, è così prominente.„

Joshua H. Lipschutz, M.D., il Arthur V. Williams Chair e Direttore della divisione di Nephology a MUSC

Una delle componenti chiavi del ciliogenesis - il trattamento di generazione del ciglio - è il exocyst, un complesso della otto-proteina che altamente è conservato ed in primo luogo è stato scoperto in lievito. Il lavoro precedente ha indicato quella perdita di componente complessa 5 (EXOC5), una del exocyst delle otto proteine che non compongono il exocyst, le cause molto bruscamente o ciglia da produrre. Per contro, l'espressione aumentata di EXOC5 induce le ciglia ad allungare.

Nella loro attività in corso, Lipschutz ed i colleghi hanno intrapreso a questi dati un'azione ulteriore ed hanno esaminato il contributo del exocyst a produzione di EV. Hanno confrontato tre gruppi di celle: celle normali del rene, celle del rene che hanno perso EXOC5 e le celle del rene che fanno più EXOC5 che il normale. Tutti e tre le di questi gruppi erano significativamente differenti l'uno dall'altro. Le celle che EXOC5 perso ha avuto ciglia molto brevi o assenti ed anche hanno prodotto meno EVs. D'altra parte, le celle che hanno fatto più EXOC5 hanno avute ciglia più lunghe e prodotto significantly more EVs. L'analisi del contenuto proteico del EVs che sono state fatte in queste varie circostanze ha evidenziato le differenze drammatiche, che suggerisce che la capacità per i questi EVs di segnalare ad altre celle fosse differente in ogni circostanza.

I ricercatori poi hanno ampliato il loro lavoro. Hanno generato le celle che avevano perso l'espressione della proteina di trasporto intraflagellar 88 (IFT88), una proteina del rene che egualmente è richiesta per formazione adeguata del ciglio. Queste celle hanno mostrato ancora una riduzione della produzione di EV come quello veduto nelle circostanze dove EXOC5 è stato diminuito. Per concludere, i ricercatori hanno fatto un mouse con EXOC5 vuotato specificamente in celle prossimali del rene del tubulo ed hanno indicato che EVs ha isolato dall'urina di questi mouse ha avuto un contenuto proteico differente che il EVs dei mouse normali, con molti degli stessi cambiamenti osservati nelle linee cellulari.

“La cosa emozionante e sorprendente è che tanti di piccolo EVs sembrano essere ectosomes perché le ciglia compongono appena 0,2% della membrana cellulare eppure sono uno dei driver principali di produzione di EV,„ dicono Lipschutz.

Riassumendo, Lipschutz ed i colleghi hanno collegato la presenza e la lunghezza di ciglia primarie mammifere a produzione di EV. La perdita di EXOC5 o di IFT88 ha provocato più brevi ciglia che hanno prodotto meno EVs, mentre la presenza di più EXOC5 ha provocato ciglia più lunghe che hanno prodotto più EVs. D'importanza, le proteine che sono state trovate in questi vario EVs erano molto differenti. Ciò ha implicazioni importanti per la comunicazione intercellulare che non è limitata al rene.

“Questi ectosomes sono non solo nell'urina, ma sono egualmente probabili nel sangue e possono svolgere un ruolo nella biologia di molti sistemi, compreso cancro,„ dice Lipschutz.

Poiché la maggior parte delle celle hanno un ciglio primario, i difetti in ciglia possono pregiudicare molti tipi differenti del tessuto. In futuro, Lipschutz pianificazione lavorare con altri ricercatori a MUSC per esaminare EVs in altri tessuti con le ciglia alterate, compreso i tessuti del cuore e dell'occhio.

“Questi organelli, che 20 anni fa di gente stavano scrivendo erano i mantenimenti evolutivi, come l'appendice degli organelli, non solo sono mechano- e chemosensors ma egualmente sono compresi nella fabbricazione della parte significativa del EVs che centralmente sono compresi nella segnalazione delle cellule,„ dice Lipschutz. “Penso che stiamo scoprendo sempre più le cose che le ciglia, che contengono fra 500 e 1000 proteine, fanno e quanto importante essi è.„

Source:
Journal reference:

Zuo, X., et al. (2019) Primary cilia and the exocyst are linked to urinary extracellular vesicle production and content. Journal of Biological Chemistry. doi.org/10.1074/jbc.RA119.009297.